心房颤动(房颤)具有很高的致死率和致残率，血栓栓塞并发症是其致残、致死的主要原因。房颤患者发生卒中的风险是正常人的 5～6倍，年发生率约为5%。口服抗凝药是目前预防房颤血栓栓塞并发症最有效的方法，调整剂量的华法林可使卒中的相对危险降低64%，疗效优于单用或双联抗血小板治疗。
目前，房颤抗凝治疗的选择主要是基于卒中危险分层(注：本刊2014年第27期“预防卒中，房颤患者如何用药？”一文对此已有描述)。但抗凝治疗不可避免会带来出血风险。临床实践中，对房颤抗凝重要性认识不充分、担心出血并发症、频繁监测国际化标准比值(INR)等因素使得目前华法林的应用严重不足。本文结合具体病例重点讨论房颤抗凝治疗中常见误区及危害。患者，女，62岁，持续性房颤，合并风湿性心脏病、二尖瓣狭窄，曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉溶栓、小肠切除、截肢等7次手术，曾发生过1次脑卒中。直至最近一次术前心内科会诊，才开始用华法林抗凝。该患者合并有多种卒中危险因素(脑卒中、外周动脉栓塞、女性、二尖瓣狭窄)而未积极抗凝治疗，是造成多次血栓栓塞事件发生的主要原因。目前，大量临床研究为房颤患者抗凝策略的临床应用提供了坚实的证据。一项荟萃分析发现，相对于安慰剂，调整剂量的华法林可使卒中相对风险降低64%，抗血小板药物阿司匹林相对安慰剂仅降低卒中风险22%，而调整剂量的华法林相对阿司匹林卒中风险降低38%。当前欧美房颤治疗指南均推荐卒中高危患者优先应用华法林或达比加群抗凝治疗。临床实践中，房颤患者未采取抗凝治疗往往是由于医生对房颤血栓栓塞风险认识不足、担忧出血并发症，其他还包括起效慢，安全有效窗口窄需要长期监测并调整剂量，代谢受药物或食物影响等。患者，男，64岁，阵发性房颤，既往高血压病史，服用华法林1年后医生告之华法林需频繁抽血监测INR“太麻烦”，建议改用阿司匹林治疗，近1年内发生3次短暂脑缺血发作。该患者的卒中高危因素为高血压，CHADS2积分和CHA2DS2-VASc积分均为1分，指南建议首选华法林抗凝治疗，对于拒绝或不适合抗凝治疗的患者可选择阿司匹林或氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗。ACTIVE-W试验表明，在降低卒中风险方面，华法林抗凝治疗优于氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗(可使卒中相对风险降低40%)。ACTIVE-A试验表明，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗降低卒中的相对风险28%。但前者严重出血事件发生率增加，患者获益有限。新近一项纳入132 372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究发现，对于卒中风险高危者，阿司匹林治疗无效但出血风险并未降低。阿司匹林在房颤卒中预防中的地位还存在争议。患者，男，45岁，阵发性房颤，每次房颤发作持续2～3 d，无危险因素，近1周房颤持续，拟行电转复前经食管超声发现左房血栓。患者，男，67岁，持续性房颤，高血压病史，2周前脑卒中后未留下严重后遗症。经食管超声排除左房血栓后成功行房颤导管消融(术中电复律1次)，术中活化凝血时间350～450 s，从导管床移至平车时突然头晕，伸舌偏左，左侧肢体肌力降低；急诊磁共振排除脑出血，转外院治疗，脑血管造影示“小动脉栓塞”，治疗后未留下严重后遗症。2则病例强调了房颤复律前后抗凝的重要性。RE-LY试验亚组分析发现，复律前无论服用达比加群(150 mg组：0.8%，110 mg组：0.3%)还是华法林(0.6%)常规抗凝至少3周，复律后继续抗凝30 d内卒中和体循环栓塞的发生率均很低。2012年美国胸科医师协会第9版抗栓治疗与血栓预防指南(ACCP-9)建议：房颤持续时间未知或房颤持续＞48 h，需要用药物或电复律患者，复律前应服用华法林(INR 2.0～3.0)至少3周。复律后继续抗凝至少4周，然后根据卒中风险分层决定是否长期抗凝。复律前若明确房颤持续时间＜48 h，使用普通肝素或低分子肝素后即可复律。
ACUTE试验入选了1 222例拟行电复律的房颤患者，随机对比了经食管超声介导下心脏电复律方案与常规抗凝的安全性，结果发现两组栓塞事件发生率(0.8% vs 0.5%)并无差别，但经食管超声介导组复律前准备时间更短。复律前经食管超声检查排除左房血栓可作为常规至少3周抗凝的替代方案。患者，男，79岁，体检时发现房颤，第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗(3 mg/d)并告之3 d后查INR。该患者遵医嘱服药，3 d后INR为2.3，患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查1次INR。半个月后，患者出现昏迷，磁共振证实为颅内出血，当时INR 为13.8，昏迷10 d后死亡。ACCP-9建议华法林抗凝者初始可给予负荷剂量10 mg/d，2 d后检测INR并调整用量。但目前尚无研究证实这种给药方法是否适合亚洲人群。我国目前对心房颤动的认识和治疗建议推荐的华法林初始剂量为2.5～3.0 mg/d，2～4 d起效，5～7 d可达治疗高峰。因此，初始治疗时应每周监测INR 1～2次，稳定后每月复查1～2次。该患者第3天INR即达标，提示该剂量远高于其合适的维持剂量。在美国，通常每4周门诊测定1次，而在英国可延长至3个月。一些研究发现如果患者INR值稳定在治疗范围内(至少近3个月INR值基本一致而不用调整华法林剂量)，延长检测时间间隔至8周并不增加出血和血栓栓塞风险。ACCP-9建议INR长期稳定者可将监测时间间隔延长至12周。但需要强调的是，降低监测频率的前提是INR值长期保持稳定。根据INR值停华法林及应用维生素K ACCP-9建议： INR 4.5～10时，若无出血，仅需停华法林，不建议常规用维生素K；INR≥10时，若无出血，停华法林同时加用维生素K。若发生严重出血应首选凝血酶原复合物，维生素K 5～10 mg缓慢静注，并补充凝血因子。另外，INR偶尔波动在治疗窗外不超过0.5时可暂不调整华法林用量，但需在1～2周后复查INR。随年龄增大，抗凝治疗严重出血风险增加。年龄＞85岁房颤患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍。抗凝强度也是房颤抗凝出血重要的影响因素。INR＞3.0的严重出血事件发生率是INR 2.0～3.0的2倍。欧美指南均推荐INR控制于2.0～3.0，已经在大规模的人群研究中得以验证。而日本的房颤指南推荐＞70岁老年房颤患者INR控制于1.6～2.6。日本J -RHYTHM注册研究数据分析显示，INR控制于1.6～2.6即可有效预防卒中，而出血发生率更低。虽然我国房颤指南建议与欧美相同，但由于亚洲人出血发生率较高，老年患者抗凝治疗仍应谨慎。患者，男，35岁，持续性房颤，合并扩张型心肌病、心功能不全4年，经食管超声示左房内血栓。华法林抗凝治疗3 mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星 0.2 g 静滴，2次/d，6 d后INR为3.5。停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3 mg/d口服，4 天后INR逐渐降至1.56。随后将华法林调整至3.75 mg，并以此剂量维持，INR控制在1.90。诸多因素可影响华法林的代谢，包括遗传、饮食和环境。最常见的影响因素是药物和食物。临床医生应熟知这些干扰因素，尽量避免，如无法避免则需加强监测并及时调整华法林用量。ACCP-9汇总了一些可影响华法林抗凝效果的药物和食物，详见表1。
误区6 合并稳定性冠心病的房颤患者联用阿司匹林和华法林患者，女，73岁，稳定型心绞痛，一直服用阿司匹林。近期发现阵发性房颤，既往无溃疡病史。医生建议加用华法林，服药3个月后，发生上消化道大出血，出血时INR为2.3。对于合并稳定型心绞痛的房颤患者是否需联用华法林和阿司匹林？SPORTIF试验发现联用华法林(INR 2.0～2.6)和阿司匹林使严重出血风险增加了近2倍，但卒中和心肌梗死复合终点却未较单用华法林有所减少。最近一项队列研究对8 700例房颤合并稳定型冠心病患者进行分析，平均随访3.3年，结果发现与华法林单药治疗相比，华法林联合阿司匹林或氯吡格雷治疗无论在心肌梗死/冠心病死亡和血栓栓塞事件发生率方面均无显著优势，然而却显著增加出血风险。ACCP-9建议房颤合并稳定型冠心病患者应单用华法林。首都医科大学附属北京安贞医院心内科 马长生 郭雪原
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