??
遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)又称Strumpell-Lorrain病，是具有高度临床及遗传异质性的神经系统单基因遗传变性疾病。发病机制尚未阐明，可能的主要病理改变是下行至双下肢的长轴突纤维使其受到损伤，导致双侧皮质脊髓束轴索变性合并或不合并脱髓鞘病变。HSP按遗传方式不同，可分为常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)、常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR)和x连锁隐性遗传(X-linked recessive，XR)。其中以AD最为多见，还有文献报道母系遗传和某些散发病例。Harding将HSP按临床表现不同分为单纯型和复杂型。单纯型表现为双下肢无力、逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳、腱反射亢进，可合并括约肌功能障碍；复杂型除了单纯型表现外还可伴有痴呆、共济失调、癫痫、锥体外系症状、视网膜色素变性、视神经萎缩、白内障、耳聋、周围神经病及皮肤病变等。复杂型HSP临床异质性很大，并发神经系统临床表现复杂，可构成不同的综合征，如Troyer综合征(HSP伴远端肌萎缩)、Kjellin综合征(HSP伴视网膜变性)、Allan-Herndon-Dudley综合征(HSP伴甲状腺功能异常)、Silver综合征(HSP伴双手肌肉萎缩)、Mast综合征(HSP伴早老性痴呆)、Behr综合征(HSP伴视神经萎缩)等，现以HSP、复杂型、综合征为关键词，检索CKNI、Pubmed、EMbases数据库，检索得到英文文章65篇，其中近5年内报道25篇，就复杂型HSP相关综合征的临床表现、基因特点、发病机制做一综述。
Troyer综合征最早报道于1967年Old Order Amish人群中，遗传方式为AR，临床特点为痉挛性下肢轻瘫、四肢远端肌肉萎缩，还可以出现突出的痉挛性构音障碍、假性球麻痹、体格及智能发育迟滞、骨骼畸形、轻度小脑体征、手足徐动症及耳聋等，大脑成像显示脑白质异常，尤其是在颞顶室周的区域。2002年Patel等报道了1个AR的复杂型HSP家系，确定致病基因SPG20的移码突变导致该病，突变定位于13q12.3上D13S1840至D13S1845区间，SPG20基因含有9个外显子，编码666个氨基酸组成的spartin蛋白，spartin蛋白广泛表达于神经系统，也表达于非神经组织中。spartin蛋白的N端有MIT结构域，在细胞内蛋白的运输中起作用；其C端存在1个结构域，和植物相关衰老蛋白具有高度相似性。2012年Renvoise等同样发现Troyer综合征的致病基因为SPG20，并进一步克隆SPG20基因敲除小鼠，小鼠出现进行性加重的行走不稳等运动功能障碍，并观察到spartin蛋白可促进atrophin-1-相互作用蛋白4(atrophin-1-interacting protein 4)介导的多种脂滴相关蛋白的泛素化进而调节脂滴相关蛋白的生物合成；是骨形态发生信号转导通路的抑制因子；还参与表皮生长因子受体的运输等。还有研究者观察到spartin蛋白能通过独特的泛素结合区与赖氨酸63泛素链相连接，在树突状细胞聚集诱导过程中发挥关键作用。Nahm等用果蝇研究发现spartin蛋白通过BMP-dFMRP-Futseh通路控制微管稳定，调节突触发育和神经元存活，说明神经微管稳定性受损是导致Troyer综合征重要原因。还有研究报道SPG20基因突变后spartin蛋白功能异常，导致线粒体钙吸收障碍使轴突损伤是Troyer综合征发病机制之一。可见spartin蛋白是多功能蛋白，其功能与神经细胞发育及神经功能的调控密切相关，其功能异常导致Troyer综合征的发生。
1959年Kjellin首次报道2个瑞典家系，符合AR，家系成员均在20-30岁左右起病，表现为痉挛性截瘫、视网膜病变(视网膜斑点、黄斑变性)、智力发育迟滞、双上肢远端肌萎缩、构音障碍等，影像学提示胼胝体发育不良。之后包括美国、英国等其他地方也报道了相同病例，故将视网膜病变的复杂型HSP命名为Kiellin综合征。致病基因包括SPG11、SPG15、SPG21和SPG32，其中SPG11和SPG15突变导致的临床特征最为突出，表现为不同的视网膜病变起病，发展几年后出现痉挛性截瘫。2008年Hanein等报道Kjellin综合征患者临床上还可表现为精神行为的异常，确定致病基因为SPG15，突变定位于14q23.3-q24.2上，SPG15由zfyve26编码产生spastizin蛋白，该蛋白在成年啮齿类动物的大脑表达，在细胞培养中证实spastizin标记内质网和内涵体，在细胞内起转运的作用。Khundadze等用zfyve26基因敲除的小鼠模型进一步实验发现，zfyve26广泛表达于神经元细胞，其缺乏可致使SPG15基因突变，导致内涵体功能障碍，引起迟发性痉挛性截瘫，其发病机制为轴突变性、皮质运动神经元和小脯浦肯野细胞逐渐丧失。2009年Orlen等发现新的4个AR的复杂型HSP，其突变基因为SPG11，临床表现胼胝体、中央视网膜病变符合Kjellin综合征。2011年Puech等追踪研究了7例SPG11基因突变导致Kjellin综合征患者，主要表现为在婴幼儿早期即出现行走和语言上的闲难，数十年后出现痉挛性截瘫、视网膜病变、痴呆的变化，生存期为起病后30-40年。SPG11编码的蛋白质是一种潜在的跨膜蛋白，表达于神经系统，如小脑、大脑皮质、海马和松果体，该蛋白被磷酸化后，可使DNA损伤，导致蛋白质功能丧失使大脑皮质脊髓束和其他结构的变性是其可能的发病机制。
Allan和Dudley首次报道AHDS，该病是一种罕见的XR综合征，临床特点主要为复杂型HSP，伴有甲状腺功能异常，还可出现智力发育迟滞、生长发育迟缓、构音障碍、共济失调、手足徐动症、面部畸形、关节挛缩、认知障碍、癫痫发作等。2004年就已证实AHDS由SLC16A2基因突变引起，SLC16A2编码单羧酸甲状腺激素转运蛋白8(monocarboxylate transporter 8，MCT8)、甲状腺激素转运蛋白(thyroid hormone，TH)。SLC16A2基因突变导致MCT8功能丧失，其可能机制为：突变导致蛋白质合成障碍、蛋白质折叠受到干扰、转运缺陷、蛋白质降解增加、TH缺损使合成和运输障碍、Ser替换为Phe而降低蛋白质的表达。MCT8在不同种属、不同组织中广泛分布，如脑、心脏、肝脏、肾脏、甲状腺、肾上腺、胎盘，因此，可出现相应器官的异常，这就解释了AHDS患者出现血清T3增高、T4降低或正常、反三碘甲状腺原氨酸降低和促甲状腺激素水平正常或者升高。这些临床特点见于众多的家系及单个病例。目前研究认为AHDS患者精神运动发育迟滞与血清中TH水平改变、出现运输功能损失有关。这种甲状腺状态被认为是神经系统脑发育不同阶段至关重要的因素。2013年Boceone等再次报道了1个合并高T3血症的HSP家系，突变位点为MCT8基因编码的p.a224t，并指出临床表现为AHDS的患者，均应进行甲状腺功能检查及MCT8突变筛查。2014年Kobayashi等观察了4个AHDS家系，再次验证了该疾病的致病基因为MCT8，随访发现该类患者容易发生感染，如吸入性肺炎等，积极预防感染是AHDS患者的重要治疗方法。近年还有报道提出AHDS患者有MCT8基因SLC16A2位点突变，男性患者有特殊的甲状腺功能变化(T3升高，游离T4、促甲状腺激素正常)，再次提醒临床医生对非特异性的重症肌无力并伴生长发育停滞的患者需要完善甲状腺相关检查。
1966年，Silver首先报道了2个不相关的AD英国家系，临床表现为进行性加重的痉挛性步态、双下肢肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性和肌无力等，最显著的症状为最早发生的远端手部肌肉萎缩和肩部肌肉的轻微乏力，他将该临床表现称为SS。之后Patel等运用全基因组测序证实Silver报道的2个家系，1个致病基因定位于11q12-q14，另外1个与该位点无关，提示SS存在遗传异质性。同时把SS归于特殊类型的HSP(SPG17)。2004年，Windpassinger等报道了以下肢痉挛伴双手肌肉萎缩为唯一特征的家系，定位致病基因为BSCL2。BSCL2基因含有11个外显子，编码seipin蛋白，该蛋白是一种位于内质网的糖基化膜蛋白，在脂肪组织、神经系统中高表达，氨基酸替换(N88S、S90L)影响seipin蛋白的功能，使内质网的糖基化破坏导致未折叠蛋白在内质网中毒性沉积，进而激发未折叠蛋白反应和细胞死亡，最终导致神经退行性病变。也有报道在一些远端遗传性运动神经病V型家系中的一些患者临床症状类似于SS，但该病通常由下肢开始起病，表现为肢体远端的肌无力和肌萎缩，同时伴有腱反射的减退或消失，基本不累及感觉神经。部分患者也可以表现为上肢起病，主要表现为双上肢的肌无力和大小鱼际肌、骨间肌萎缩，病情逐渐发展至累及下肢，还可以出现肩胛肌萎缩。2003年确定远端遗传性运动神经病V型致病基因为GARS基因，这就揭示了远端遗传性运动神经病V型和SS基因位点及临床表现上的本质区别。2015年Cen等同样报道了1个表现为复杂型HSP伴双手肌肉萎缩的中国SS家系，进一步发现致病基因为BSCL2基因的PS90L突变。SS的遗传异质性很强，近年有研究发现除SPG17外，还有其他基因突变被确定与该病有关。2008年，Orlacchio等报道的2个临床表现为SS的意大利家系，突变定位于4p16-p15上，致病基因为SPG38。2011年，Panas等同样报道了4p16-p15上SPG38基因突变导致SS。纵观SS的报道，Silver报道的家系发病年龄8-40岁，Windpassinger等报道的澳大利亚家系发病年龄11-63岁。总体呈良性病程，一般不影响患者寿命或导致严重的功能障碍，没有发现残疾直接致死的病例。一般来说，SS患者肌肉萎缩极少累及足部肌肉，但van de Warrenburg等报道的2个荷兰家系中，却以足部肌萎缩远比手部肌萎缩严重，被称SS变异型。
还有一些少见复杂型HSP综合征报道：(1)Mast综合征：1967年被Cross和McKusick在神经系统遗传变性疾病的调查研究中被描述和命名。之后还报道了1个复杂型HSP家系，3个兄弟姐妹因临床表现为发病早期的行走障碍、构音障碍、语言障碍、智力缺陷和肌张力障碍，也被诊断为Mast综合征，且患者MRl显示弥漫性脑萎缩包括小脑萎缩。本病为儿童期发病，早期表现为轻微的发育迟缓和认知及运动困难，逐渐进展，通常在成年早期特征性地表现为早老年痴呆，还可以出现小脑体征、锥体外系症状、胼胝体发育不良、脑白质变性，符合AR遗传方式，致病基因为SPG21。SPG21编码maspardin蛋白，maspardin功能缺失在Mast综合征的作用机制尚不清楚，但用SPG21基因敲除的小鼠表现出下肢功能障碍。并推测可能作用机制为maspardin功能异常，影响轴突分化，表皮生长因子信号衰减。(2)MASA综合征：特征表现为合并智力发育迟滞、生长发育迟缓，还可以出现小头畸形、步态异常、拇指外展不能、脑积水、脊柱畸形等，推测与X染色体失活有关，致病基因为SPG21。(3)Behr综合征：特征为伴有视神经萎缩的复杂型HSP，遗传方式可能为AD或AR。2014年Yu-Wai-Man和Chinnery进一步描述了视神经萎缩伴精神发育迟滞、脊髓小脑变性、共济失调，外周神经病变的病例，并发现OPA1基因突变与Behr综合征有关。(4)Charlevoix-Sageunay综合征：为AR遗传，早年发生共济失调，并不断加重，伴下肢肌张力增高，可出现深感觉丧失、构音障碍、眼震、弓形足、手小肌萎缩突出，部分病例伴有二尖瓣脱垂，尿失禁多见，智能属正常下限。
总之，复杂型HSP以常染色体隐性遗传较多，也有X连锁隐性遗传，临床表现及遗传方式复杂，除双下肢痉挛性瘫痪、锥体束损伤等典型HSP症状外，不同综合征还可以伴有视网膜病变、视神经萎缩、四肢肌肉远端萎缩、周围神经病变、共济失调、体格或智能发育异常等，临床上极易漏诊、误诊，确诊有赖于基因诊断，但近年来仍有新的HSP致病基因报道，如CPT1C、BICD2等，其基因库仍有待完善，特别是复杂型HSP相关致病基因更有待进一步研究。我们对临床报道过的复杂型HSP综合征做一综述，希望能为HSP的诊断提供参考，有助于临床。
中华神经科杂志 2016年8月第49卷第8期
作者：刘蕊 胡晓 李玫 瞿浩 王建怡（贵州省人民医院神经内科）
联系客服
