1968年，美国医生Kennedy报道了一种性连锁遗传病，临床以肢体近端和舌肌萎缩、无力为主，被称为X-连锁脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），也称为肯尼迪病（KD）。KD患者多于中年起病，Atsuta等随访的223例患者中，出现肢体无力的平均年龄是44岁；出现构音障碍的平均年龄是50岁；饮水呛咳的平均年龄是54岁；需要拄拐的平均年龄是59岁；需要坐轮椅的平均年龄是61岁；15例死亡患者的平均年龄为65岁，死因主要为肺部感染和呼吸衰竭。可见，KD虽进展缓慢，但在疾病发展过程中会导致患者生活质量严重下降，最终威胁患者生命。根据KD的病因和发病机制，找到有效的能够延缓或阻止病情进展的治疗方法，是近年来许多科学家研究的热点课题，本文就已发表的有关KD治疗的临床研究作一简要介绍。
一，KD的病因和发病机制
（一）、病因：
KD的病因是位于Xq11-12的雄激素受体（AR）基因第一外显子一段CAG重复序列异常延长，健康人群，CAG重复序列的数目为9～36次，而KD患者是38～62次。CAG重复序列数目增多导致其编码的一段多聚谷氨酰胺链（PolyQ）延长。截至目前，已发现9种PolyQ 疾病，分别是脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias，SCA）1型、2型、3型、6型、7型、17型；亨廷顿舞蹈病（Humtington’s Disease，HD）；齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩（dentatorubral pallidoluysian atrophy，DRPLA）。这类疾病具有某些相似特点：多成人起病；均导致神经系统变性；均有遗传早现现象；在神经细胞胞浆或细胞核内均可见异常蛋白的积聚。
（二）、发病机制：
关于KD的发病机制，目前尚无定论。最早的观点认为，KD患者常有不育症、男性乳腺发育等症状，因此推测AR基因突变后，导致AR蛋白功能减退。但对突变AR蛋白的功能分析表明，其激素结合能力，位移能力以及生理功能与正常受体无异。而且对KD转基因鼠予以雄激素治疗不但不会使病情好转，反而会导致肌无力症状加重。
1998年，Li等在KD患者残存的运动神经元内发现异常的核内包涵体。免疫组化研究表明，包涵体的主要成份是断裂的AR氨基端。这些包涵体无法降解，这可能是导致神经元凋亡的原因。睾酮可加速突变AR的核移位。对KD转基因鼠给予药物或手术去势治疗后其肌无力症状可获得戏剧性好转，体重增加，寿命恢复至正常，运动神经元内的核包涵体显著减少，达到临床治愈的效果。
2003年和2005年，Adachi等相继在SBMA转基因鼠和KD患者细胞中发现广泛分布的突变AR蛋白寡聚体。这些寡聚体的长度在300～600nm，它们不仅存在于细胞核中，也存在于细胞浆中；不仅存在于运动神经元中，也存在于其他神经元和内脏细胞中。这种病理现象要远比核包涵体更为常见，且和CAG重复序列数目相关。扩张的PolyQ通过氢键形成了反向平行折叠的?-条带，从而构成寡聚体。目前认为，突变AR蛋白寡聚体弥漫性核积聚和胞浆积聚是与KD临床表现密切相关的最重要的病理改变。
二、KD的治疗药物及临床研究
（一）、醋酸亮丙瑞林：
依据KD的发病机制及动物实验结果，药物去势治疗成为临床研究的热点。醋酸亮丙瑞林是一种促黄体激素释放激素衍生物，可抑制垂体释放促性腺激素，抑制睾丸释放睾酮，达到药物去势的目的。其微球制剂为缓释剂型，常用剂量为3.75mg/28d，皮下注射，可长期维持血中极低的睾酮水平。作为前列腺癌的治疗药物，醋酸亮丙瑞林已上市多年，长期的临床实践表明，其安全性和耐受性良好，主要不良反应为性能力的丧失。
2009年，Banno等发表了第一个醋酸亮丙瑞林治疗KD的Ⅱ期临床研究。研究采用随机双盲安慰剂对照设计：50例患者被随机分为两组，分别接受醋酸亮丙瑞林皮下注射或安慰剂治疗，疗程共48周。结果显示，与对照组相比，治疗组患者阴囊皮肤核内包涵体显著减少，患者环咽肌开放时间延长。
2010年， Katsuno等发表了JASMITT研究。这是首个醋酸亮丙瑞林治疗KD的大样本多中心随机双盲安慰剂对照研究，共纳入199例患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组接受醋酸亮丙瑞林皮下注射11.25mg/12W，总疗程为48周，首要评价指标是吞咽钡餐时的钡残留量，残留越少，代表吞咽功能越好。结果显示，治疗结束与开始时相比，治疗组患者钡残留量减少5.1%，而对照组增加0.2%，但两组间无统计学差异。亚组分析表明，病程小于10年的患者，钡残留量的减少与对照组相比有显著性差异。这一结果似乎说明越早使用亮丙瑞林，患者的受益越多。
2013年，Yamamoto等的一项小样本前瞻性开放式研究显示，长期使用亮丙瑞林——平均疗程3.5年，并不能使患者下肢近端肌力得到改善。但其中基线时力量较好或病程＜6年的患者，肌力下降的幅度较小。此外，国内外还有一些开放性研究显示，醋酸亮丙瑞林可延缓KD患者病情进展。
现有的数据表明，亮丙瑞林在动物实验中对KD有非常好的治疗效果，但人体研究，似乎不如动物研究效果显著。即使如此，仍有证据显示其可延缓病情进展。我们认为，动物试验与人体研究差异的原因可能在于：1. 人体内环境和动物内环境有所区别；2. 动物研究和人体研究的绝对周期一般都是48周，但相对周期人体要短得多；3. 人体代偿能力很强，当出现无力等临床症状时，已有相当数量的运动神经元变性凋亡，这些神经元是无法再生的，而药物只能保护尚未凋亡的神经元，这也是为何用药越早效果越好的原因。4. JASMITT研究的评价指标过于单一，只用钡餐试验评价患者的吞咽功能，而KD患者早期主要是肢体近端功能受累，晚期才影响吞咽，因此从实验设计上很难完全反映亮丙瑞林的整体疗效。总之，虽然结果不一，但迄今为止，醋酸亮丙瑞林仍是临床证据最多的治疗KD的药物。未来，仍需要更大规模的，评价指标更全面的随机双盲对照研究来评价其疗效。
（二）、度他雄胺：
度他雄胺（dutasteride）是一种5?还原酶双重抑制剂，可抑制5?还原酶将睾酮转变为双氢睾酮。使用度他雄胺后，体内双氢睾酮的浓度可降低90%，临床用于治疗前列腺增生和男性脱发，主要的不良反应是性欲减退。
2011年，Fernández-Rhodes等发表了度他雄胺治疗KD的单中心随机双盲安慰剂对照研究。此项研究共纳入50例患者，最终完成44例，随机分为治疗组和对照组，治疗组每天口服度他雄胺0.5mg，治疗周期共24个月。基本评价指标是定量肌肉评估（ QMA）。结果显示，治疗结束时，对照组患者与治疗前相比QMA下降4.5%，而治疗组则增加1.3%，但两组间无统计学差异。
（三）、克伦特罗：
克伦特罗（Clenbuterol）是一种人工合成的?2-肾上腺素受体激动剂，曾用于治疗动物和人的阻塞性支气管哮喘。克伦特罗具有较强的促进肌肉合成和降解脂肪作用，长期较大剂量使用克伦特罗可增加蛋白质合成，减少脂肪储存，促进各种动物的肌肉生长，增加瘦肉率，因此，也被俗称为“瘦肉精”。克伦特罗的毒性作用较大，急性中毒可导致心动过速、肌肉搐颤、腹泻等，严重时可致昏迷和癫痫；慢性中毒可导致心肌损害、生殖腺异常。
2013年，Querin等发表了一项克伦特罗治疗KD的小样本开放式研究。研究采用自身对照方式，共纳入16例患者，给予患者口服克伦特罗0.04mg/d，治疗周期为12个月。结果显示，“克伦特罗”可提高患者3个月和12个月的6分钟步行能力约12%，但不能使肌力和ALS-FRS评分获得改善，还导致血中肌酶水平明显增高。这是除醋酸亮丙瑞林之外另一项获得阳性结果的药物，但此研究可能存在如下问题：1. 开放式设计，样本量小；2. 理论上，克伦特罗对KD的发病机制并无影响，只是被动增加肌肉合成，因此难以延缓病情进展；3. 步行试验受情绪等主观因素影响较大，相对客观的肌力评分和量表评分则显示治疗前后无差异； 4. 肌酶的增高说明肌肉破坏程度可能加重。结合其毒性作用较大，我们认为，克伦特罗对KD的治疗效果，尚需要更大规模的随机双盲对照研究进行评估。
三、KD治疗的研究方向
尽管雄激素抑制治疗在动物实验中效果显著，但在临床研究中并未取得类似疗效，其他已进行过临床研究的药物效果也均有限。令人欣喜的是，随着对KD发病机制的认识不断深入，针对各环节的治疗药物不断涌现，为未来的临床实验提供了可能。
线粒体功能异常参与到各种神经变性病的发病机制中。有研究表明，培养的表达突变AR的细胞系，其细胞内活性氧增加，线粒体膜呈去极化状态。包括辅酶Q10和艾地苯醌在内的抗氧化剂可阻止这一过程。
细胞降解清除异常蛋白的两个重要途径是泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）和溶酶体介导的自噬作用。多种热休克蛋白（Heat shock protein，Hsp），包括Hsp40和Hsp70的过表达，可通过UPS途径清除突变的AR。KD转基因动物实验表明，替普瑞酮，可增加Hsp70、Hsp90和Hsp105的表达，抑制细胞凋亡，改善动物的活动能力。单纯的Hsp90抑制剂——17AAG，可通过UPS途径促进包括突变AR在内的Hsp90结合蛋白的清除降解。动物实验表明，17AAG可增加突变AR的降解、减少运动神经元变性、延长KD转基因鼠的生存期。自噬是与UPS密切相关的另一种清除异常蛋白的途径，有研究表明，雷帕霉素可增加细胞的自噬作用。
AR是目的DNA转录调节因子，阻断AR与转录共调因子间的相互作用是另一个治疗靶点。动物实验表明，ASC-J9可阻断AR与共调因子的相互作用，可显著改善KD转基因鼠肌无力的症状。
突变AR的结构异常及寡聚体的形成被认为是导致细胞凋亡的重要机制。某些小分子物质，例如天然存在的渗透物，具有抑制蛋白反向折叠的功能，从而抑制突变AR寡聚体的形成。尽管尚缺乏动物实验的支持，但这将是未来KD治疗研究的一个重要方向。
综上所述，有关KD治疗的临床实验，其作用机制主要是抑制患者体内雄激素水平。从已完成实验的结果看，虽然有证据表明雄激素抑制治疗可延缓病情进展，但效果并不显著。我们认为，在现有临床证据下，在患者充分知情同意的原则下，对于病程较短、病情较轻的患者，可以给予雄激素抑制治疗。未来，随着对KD发病机制研究的不断深入，将有针对发病机制中不同靶点的大量药物涌现并逐步进入临床研究阶段。预计在10～20年内，有关KD的治疗药物，将会有全新的突破。
本文发表于：中华神经科杂志 2015;48(3):233-235.
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