38岁男性，右利手，因进行性行为异常和不自主运动20年就诊。症状开始于他十几岁时，那时他的运动和认知水平已达到同年龄发育的里程碑，并正常完成学业。没有痴呆或运动障碍的家族史。
一开始，家庭成员注意到患者步态出现变化，且越来越无法保持平衡和笨拙。到二十岁时，出现了语言和认知困难，表现为构音障碍，寡言少语。到25岁时，工作时注意力不集中，同事也注意到他的短期记忆力和安全意识下降，因数次不恰当行为至精神科就诊。30岁时，人们认为他无法胜任工作。在接下来的8年中，出现了更多的症状：双上肢不自主运动、吞咽困难及在发出刺耳的笑声之后猝倒。38岁时，因猝倒被送进了医院，当时没有目击者，考虑为癫痫发作。头部CT提示存在硬膜下血肿，需手术清除。康复后，体检发现广泛舞蹈样发作、过指、发音障碍、肢体和步态共济失调，以及垂直注视障碍。MMSE检查得分：14/30，5分钟内回忆：0/3。
思考问题：
1. 鉴别诊断是什么？
2. 重要的检查结果有哪些？
这位患者是一名有20年病史的年轻人，表现为认知、行为和运动功能进行性下降。初始评估分析这种临床表现的重要一步是是鉴别进行性精神运动减退（如本例患者）和静止性脑病。
静止性脑病大致分为产前期（感染[巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹]，中毒[酒精、可卡因]）和围产期（缺氧缺血性脑病、高胆红素血症）损伤。确定减退症状开始的时间点和精神运动症状的演变也很重要。患者是否达到年龄发育的里程碑（图）？本病例中，患者达到符合年龄阶段的运动和认知里程碑，此后才出现了精神运动减退。本质为慢性进展性的症状提示为退行性疾病。起病年龄在他十几岁时，没有明确的家族史，可能更支持常染色体隐性遗传而不是常染色体显性遗传疾病。
进行早期认知功能障碍的鉴别诊断时，识别相关的神经病学特征是非常有帮助的。
鉴于遗传方式的不同，下列疾病的可能性不大：亨廷顿舞蹈病和类似疾病、脊髓小脑性共济失调、及齿状核红核苍白球路易体萎缩症。而其他疾病可能需要特异性的检查。由于症状缓慢进展，副肿瘤或自身免疫性疾病的可能性最小。
临床查体的一个重要发现是垂直性核上性凝视麻痹，结合共济失调和舞蹈样动作，这一体征缩小了鉴别诊断的范围（图）。
虽然在本例患者中并无脾肿大表现，需注意，脾肿大对于出现混合运动障碍的年轻患者是一个重要的临床特征，是形成鉴别诊断的关键发现。
思考问题：
1. 您会进行哪些检查？
图 精神运动迟滞：鉴别诊断
合并进行性认知减退、共济失调、舞蹈样运动和垂直注视障碍提示C型尼曼 - 皮克病（NP-C）的诊断，因此，应进行NP-C的基因检测和皮肤活检。基因检测结果明确了患者存在NPC1基因的复合杂合子突变。皮肤活检：电镜下显示多形性胞浆小体，为NP-C的特异性病理学表现。
垂直性核上性凝视麻痹是一个重要的临床体征。在本病中，婴儿期之后出现神经系统表现时，一定存在该体征。它也是出现脏器肿大的患者中首发的神经系统体征。病史中还提供了一个有价值的线索，即痴笑性猝倒（情绪高涨后发作肌肉失张力）。
NP-C是常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，由细胞内脂质运输缺陷所致。已经确定了2个突变基因：NPC1（染色体18q11-q12）（94％）和NPC2（染色体14q24.3）（5％）。
NPC1和NPC2的功能受损与细胞内内涵体（包括大脑）的游离胆固醇和鞘糖脂过量积聚有关，临床表现无差异。
神经系统症状的发病年龄与临床表现、疾病进程和严重程度紧密相关。婴儿期起病的特点是运动里程碑发育延迟，少年起病者（如该病例）表现为步态异常、跌倒、笨拙、猝倒和认知障碍，成人起病的患者主要表现为神经精神疾病的症状。
思考问题：
1. 您会如何治疗这个病人？
直到近期，NP-C的治疗为对症支持治疗，包括癫痫发作、肌张力障碍、震颤、行为异常和痴笑性猝倒发作。该患者应用左乙拉西坦以控制癫痫发作、氟哌啶醇治疗舞蹈样运动。
美格鲁特，一种亚胺糖，已成功应用于其他溶酶体贮积病，即I型戈谢病，最近已被批准用于NP-C。亚胺糖是小分子单糖类似物，其为一个氮原子代替内环的氧。美格鲁特通过可逆地抑制葡萄糖神经酰胺合成酶起作用，而葡萄糖神经酰胺合成酶是鞘糖脂合成第一步的催化剂。药物穿过血脑屏障，减少葡萄糖神经酰胺合成酶，已经被证实可以有效地延缓神经系统症状发作、稳定该疾病的神经系统表现并延长生存期。患者已经开始接受美格鲁特治疗，在最近一次复查中时，患者的神经系统症状稳定。
值得注意的是，已有42个国家批准美格鲁特用于NP-C的治疗，但美国不在其中。
本病例提醒我们，在评估认知减退的年轻患者时，须首先区分静止性脑病与进行性脑病，其次，区分精神运动迟滞与倒退。病史为真实的病程提供了有价值的线索。例如，年轻起病，无家族史，与常染色体隐性遗传（或男性的X-连锁遗传）表现更相符，且症状的进行性加剧与神经变性病一致。细心关注看似奇怪的表现，如痴笑性猝倒，可以提示诊断。最后，神经系统受累的方式（舞蹈样运动、癫痫发作、垂直凝视麻痹）进一步缩窄了鉴别诊断的范围。
早发性认知和运动障碍，特别是运动障碍如共济失调、舞蹈样运动或肌张力障碍，与垂直凝视障碍共存时，高度提示NP-C。
（全文终）
名句赏析
Let us not burden our remembrances with a heaviness that's gone. —the Tempest
让我们不要把过去的不幸重压在我们的记忆上。 —《暴风雨》
编辑：李会琪
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