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48岁女性因进行性共济失调步态和双下肢僵硬感6月余来诊。
她最初跟丈夫散步时被注意到步态异常，无疼痛及感觉缺陷。非何杰金氏淋巴瘤史20年，曾行放疗和化疗。有骨质疏松病史，吸烟年包数15（年包=每天吸烟数/20*吸烟的年数）
体检发现双下肢感觉性共济失调，本体感觉障碍和音叉振动觉轻度减退（内踝分数5/8，双侧膝部分数7/8，使用128HzRydel-Seiffer分级音叉，主观评分从0 分【最小值】至8分【最大值】来定量振动觉减退的严重程度），痉挛性瘫痪（髋屈评分4/5，依据医学研究委员会量表），反射活跃，双巴氏征阳性。四肢针刺觉正常，膀胱功能未受累。余全身、神经系统和精神检查无异常。无神经系统疾病家族史，无服药史。
思考问题：
1. 此时的鉴别诊断是什么？
患者出现亚急性起病的痉挛性共济失调步态，伴下肢本体感觉障碍。痉挛性下肢瘫痪合并双侧巴氏征阳性提示上运动神经元受累。时间病程提示下列可能的病因：肿瘤、代谢、炎症和神经变性疾病通常亚急性起病。因此，鉴别诊断包括CNS慢性炎性和神经变性疾病（如原发性进行性多发性硬化、与系统性炎性疾病如结节病或干燥综合征相关的脊髓炎、遗传性痉挛性截瘫）。CNS肿瘤、副肿瘤综合征、感染性疾病（如人T-淋巴细胞病毒[HTLV]、HIV, 梅毒，莱姆病），血管畸形（如动静脉瘘）和CNS代谢性疾病（如维生素B12缺乏）也要考虑。
思考问题：
1. 还要做什么诊断性检查？
为缩小诊断范围，应行血和脑脊液检查、诱发电位和MRI检查。
实验室检查包括全血细胞计数、代谢谱、电泳、免疫固定、C反应蛋白、血管紧张素转换酶、HIV、梅毒螺旋体凝集试验、抗核抗体、类风湿因子和维生素B12均在正常范围。CSF检查细胞数不高，蛋白增高至762 mg/L （正常应<450 mg/L）。糖和乳酸水平正常，寡克隆区带阴性。CSF单纯疱疹病毒1和2型、带状-疱疹病毒、巨细胞病毒、E-B病毒和HTLV 1和2型的PCR检查均阴性。副肿瘤抗体筛查，包括两性蛋白, 抗Yo，抗Ri均阴性，血清和脑脊液的抗HuD抗体阳性。
双侧腓神经运动诱发电位（MEP）示中枢性运动传导潜伏期延迟（右侧22毫秒，左侧24毫秒，正常值17毫秒），但尺神经正常（右侧8毫秒，左侧7.5毫秒，正常9毫秒），提示脊髓病变。胫神经的体感诱发电位（SSEP）示病理性延迟（P40波潜伏期右侧50 ms, 左侧55 ms, 标准是44 ms),而正中神经的SSEP正常。(P20波潜伏期右侧20 ms, 左侧18 ms, 标准是22 ms)。视觉诱发电位也正常（P100潜伏期右侧115 ms, 左侧114 ms, 标准是121 ms）。头和脊髓的增强MRI未见炎性病灶、萎缩、肿瘤或脑血管病表现。
思考问题：
1、下一步如何治疗？
2、诊断是什么？
考虑到患者的NHL病史和副肿瘤抗体抗HuD阳性，故行进一步肿瘤筛查。胸腹增强CT扫描未见肿瘤，进一步行全身的氟18脱氧葡糖PET扫描，发现左上肺叶和纵隔高代谢病灶，提示肺癌（LC）伴孤立的淋巴结转移（LM）（图）。为明确诊断和治疗，将患者转到胸外科。
病理证实小细胞肺癌的诊断（SCLC)伴纵隔淋巴结转移(T1b, N1,M0)。随后用依托泊苷和顺铂行辅助化疗5个疗程。
临床表现和辅助检查支持抗HuD阳性的副肿瘤性脊髓病诊断。经手术和化疗后6个月，共济失调步态轻度改善，但痉挛性截瘫没有缓解。
思考问题：
1. 还有其他治疗可进一步改善副肿瘤性脊髓病的步态异常吗？
图 18FDG-PET 扫描
(A) 氟18脱氧葡糖PET扫描，发现左上肺叶和纵隔高代谢病灶，提示肺癌（LC）伴孤立的淋巴结转移（LM） (B)全身氟18脱氧葡糖PET扫描显示左上肺癌和孤立的淋巴结转移。
给予患者500mg甲强龙静脉注射，连用5天，共济失调症状仅轻度改善。考虑到既往的骨质疏松和脊髓病，决定停止全身应用皮质类固醇激素，开始一种超说明书用药的治疗方法，反复鞘内注射氟羟强的松龙。之后，患者共济失调步态和痉挛性截瘫明显改善，临床和电生理检查都证实了（MEP, SSEP).
在诊断小细胞肺癌之后，给予患者环孢菌素免疫抑制治疗，保持药物浓度在70–140ng/mL。随访2年余，患者神经系统情况一直稳定。
神经系统副肿瘤性疾病（PNDS）包括一组表现各异的神经系统综合征，见于有潜在肿瘤的患者。在中枢神经系统副肿瘤综合征中发现了几种针对神经抗原的抗体，包括抗Hu免疫球蛋白G（IgG）。在所有癌症患者中PNDs的发生率是0.01%。临床表现是由于恶性肿瘤的远隔免疫效应所决定的，与肿瘤的直接浸润或转移无关。
大多数情况下，潜在的小细胞肺癌诱发抗Hu lgG抗体的产生，典型的限于癌症期，否则是无症状期。Hu抗体的靶抗原是4个已知的蛋白家族（Hel-N1, Hu, HuD, HuR)。在小细胞肺癌和成神经细胞瘤的胞核和浆膜中均检测到Hu 抗原。越来越多的证据表明，针对这些抗原的免疫反应最初可能是用于限制肿瘤的生长和扩散。随着病程的发展，这种免疫反应开始错误地攻击神经组织（如中枢神经系统神经元的核和背根神经节细胞），导致免疫介导的神经损伤。但是，当HuD抗体的靶抗原是细胞内蛋白时，其致病作用不清楚。认为T细胞细胞毒性更可能解释严重情况下的神经元细胞脱失。
PNDs的临床表现多种多样，副肿瘤性脊髓病罕见，常不被识别。HuD脊髓病的发病率11%到 60%，通常包括亚急性进行性运动或感觉功能缺失，通常伴有括约肌功能障碍。影像学显示髓内T2信号改变或正常。脑脊液表现为蛋白增高，淋巴细胞数轻度增多，无肿瘤细胞。
HuD脊髓病的主要治疗是早期确诊并切除潜在的肿瘤。肿瘤完全切除对HuD脊髓病的病情有利。伴有HuD脊髓病的小细胞肺癌患者预后稍好于不伴HuD脊髓病的患者。总共有70%的患者肿瘤切除后神经缺损症状稳定，肿瘤的完全缓解是HuD脊髓病病情稳定的唯一预测因素。免疫治疗不改变肿瘤或HuD脊髓病的转归。
当未明确恶性肿瘤，或者已完成了肿瘤的治疗，或与癌症治疗联用时应该考虑辅助的免疫抑制治疗。已有报道皮质类固醇、免疫球蛋白静点、血浆交换、利妥昔单抗和环磷酰胺用于治疗副肿瘤疾病。是选择免疫调节剂还是免疫抑制剂治疗副肿瘤疾病，应个体化并基于临床表现。
尽管对标准剂量尚无共识，但皮质类固醇单独应用或与免疫抑制剂合用治疗副肿瘤疾病得到了公认。本例中，我们经验性地将环孢菌素浓度维持在70-140ng/mL，低于移植用药常用的血药浓度。考虑到本患者骨质疏松的病史和应用甲强龙后临床效果差，我们实施了个体化治疗方案，反复给予鞘内注射氟羟强的松龙以便减少激素的全身副作用，并达到对脊髓症状的对症治疗效果。尚无鞘内应用氟羟强的松龙治疗HuD脊髓病的系统的数据。
对于亚急性起病，出现不伴有慢性炎性疾病的脊髓症状的患者，鉴别诊断要考虑HuD脊髓病。本例强调彻底查找恶性肿瘤和综合评估副肿瘤抗体的重要性。如果怀疑副肿瘤疾病，最初也没发现肿瘤时，而临床怀疑仍然存在时，需反复筛查肿瘤。因为即使采取治愈癌症的方法，大多数患者会遗留神经系统症状，且缺乏副肿瘤疾病治疗的对照试验，故需要适当的对症支持治疗。经过多模式的治疗，副肿瘤疾病遗留的神经系统症状可缓解。
（全文终）
诗句赏析
You cannot shake hands with a clenched fist. — Indira Gandhi
紧握拳头你就无法与他人握手。 —英迪拉?甘地
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