从病到药 | 肿瘤免疫治疗不容错过的综述

在果友们的大力支持下， 我们已经完成了22篇经典综述的翻译，感谢果友们的支持和参与。文献是锻炼科研思维的最好方式；而综述，尤其是经典综述是了解前沿进展的最好途径。肿瘤免疫相关推文已经整理，请参考肿瘤免疫不容错过的十大综述。本次汇总围绕免疫治疗展开（所有曾参与翻译果友均可获得301-320综述的原文和译文）。

肿瘤治疗的主要方式是手术、放疗、化疗和免疫治疗。手术，1882年，威廉·霍尔斯特德首次采用乳腺癌根治性乳房切除术。放疗，1897年，埃米尔·赫尔曼·格鲁贝首次用X光治疗一名乳腺癌患者。化疗，1941年，查尔斯·布伦顿·哈金斯指出激素与前列腺功能之间存在明确的关系，提出雌性激素可用于治疗小鼠前列腺癌。

免疫治疗，2010年，CTLA-4单抗ipilimumab上市，用于晚期黑色素瘤患者。2014年，免疫检查点抑制剂Pembrolizumab (K药) 和nivolumab (O药)，被批准用于治疗黑色素瘤，开启了免疫治疗的复兴时代。

312. 肝细胞癌经典综述。该综述提供了肝细胞癌 (HCC)发病机制和治疗的最新进展，概述非酒精性脂肪性肝疾病 (NAFLD)和NASH (非酒精性脂肪性肝炎)对HCC发展的贡献，以及与这一风险因素相关的具体关键分子机制；总结了当前在流行病学、诊断、筛查和管理方面的知识和动态，基于证据重点描述了新疗法的数据，以及新的联合疗法在辅助治疗在中、晚期HCC中的前景；讨论了生物标志物、液体活检和患者报告结局在这种恶性疾病的未来管理中的作用。

313. 肿瘤代谢重编程与免疫治疗。肿瘤免疫与代谢研究的数量逐年增加，且大多发表在影响因子比较好的期刊。在肿瘤、免疫和代谢这三个研究领域，代谢或许是研究时间最久的。但在免疫检查点分子抑制剂出现后，肿瘤代谢重编程与免疫反应之间的关系引起更多关注。由于代谢干预措施相对成熟，若与免疫检查点抑制剂联用，是否会改善免疫治疗效果，是一个值得关注且意义重大的科学问题。

314. 细胞衰老标志物和干预措施。衰老制剂是指通过靶向抗凋亡蛋白Bcl-2家族 (如ABT263和ABT737)、促进p53的核外排 (FOXO4-DRI)、靶向糖酵解 (槲皮素、2-DG) 或其他致凋亡途径 (达沙替尼)特异性地诱导细胞死亡。其他疗法通过靶向NF-kB或其他调控分泌表型的通路，针对SASP的一个或多个成员。目前衰老干预主要有两种方法：① 特异性清除衰老细胞；②抑制衰老相关分泌表型。

315. 靶向肿瘤相关成纤维细胞  (CAF)进行抗肿瘤治疗。以肿瘤为中心的治疗模式通常不足以根除恶性肿瘤，因为肿瘤基质可能会促使肿瘤复发和治疗耐药性。在肿瘤微环境的所有基质细胞中，CAF最为丰富，且与肿瘤进展密切相关。通过改变CAF功能、正常化、药物递送、耗竭和ECM正常化等策略可进行肿瘤治疗。

316. 使冷肿瘤变热的治疗策略。对整个肿瘤系统来说，手术、放疗和化疗是三种典型的改变患者群体结构的治疗手段。在肿瘤系统中，诊治特定的肿瘤最有效的方法是改变其生态环境。从生态学角度出发二次治疗涉及对其病灶区的干预（抗血管生成疗法），阻断物质能量摄入（代谢调节剂）以及靶向治疗（免疫疗法）。

317. 肿瘤免疫微环境分型。陈列平团队依据肿瘤微环境定义肿瘤的四种免疫状态，进而预测肿瘤对抗PD治疗是有反应、无反应还是抵抗。该分类基于他们早期对人类黑色素瘤的研究，以PD-L1表达和TIL模式为特征，并扩展到其他人类肿瘤。肿瘤免疫微环境主要适用于实体瘤，但是不适于造血系统肿瘤 (因为对于这些肿瘤，肿瘤免疫微环境可能不存在或没有重大影响)。基于PD-L1表达和TILs（主要是CD8+ T细胞），肿瘤可以被分为4类：PD-L1‾/TIL‾ (I 类); PD-L1+/TIL+ (II 类); PD-L1‾/TIL+ (III 类); PD-L1+/TIL‾ (IV 类)。

318. 冷肿瘤转热肿瘤的潜在治疗策略。这些策略包括：提高肿瘤细胞的免疫原性、树突细胞的抗原提呈作用、招募效应免疫细胞浸润、细胞毒细胞的识别和细胞毒作用、重编程免疫抑制微环境和调节机体系统。冷肿瘤转热肿瘤的策略可能与免疫检查点阻断（免疫检查点抑制剂）具有协同作用，最终激活抗肿瘤免疫反应，从而改善患者临床结局。

319. 免疫调节新靶点。正如2018年诺贝尔医学和生理学奖所承认的那样，CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫检查点分子抑制剂的发现和临床应用彻底改变了肿瘤治疗。然而，大多数患者，即使是联合治疗，也无法获得临床益处。因此，开发出针对额外免疫检查点、共刺激受体和/或共抑制受体的药物，以控制T细胞功能至关重要。

320. 免疫调节新靶点联合免疫治疗。CTLA-4抑制剂及PD-1或PD-L1的抑制剂作为单药使用，在一些病人中产生持久肿瘤消退，PD-1 和 CTLA-4抑制剂联用可能会增强抗肿瘤作用益处。许多其他免疫调节途径以及由肿瘤微环境中骨髓和基质细胞表达或分泌的抑制因子是可与免疫检查点阻断协同作用的潜在靶点。鉴于免疫系统潜在靶点的广泛性，哪些组合应继续发展，哪些病人将从这些治疗中受益，值得探究。本综述讨论了在肿瘤细胞和肿瘤微环境中高表达并增强抗肿瘤免疫的主要药物靶点。

321. 晚期肝癌系统性治疗。该综述全面总结了晚期肝癌临床治疗和临床前研究的最新进展，同时探讨了晚期肝癌治疗亟待解决的问题和未来发展趋势。该图显示FDA批准的疗法和已进入III期试验的晚期肝细胞癌 (HCC)的新兴疗法的变化。

322. 细胞衰老与肿瘤治疗的三种策略。a | Senolytic therapies选择性杀死具有不利于促肿瘤作用的衰老细胞。b | Senomorphic therapy抑制调节衰老相关分泌表型 (SASP)的信号通路，如NF-κB、mTOR和p38，或者促进肿瘤进展的个别SASP因子。c | 促衰老癌症疗法可以促进损害性较小的SASP因子的分泌，从而形成无损的衰老表型。