早期三阴性乳腺癌的化疗药物现状及方案选择

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏内分泌治疗及抗HER-2治疗靶点因而治疗较为棘手，目前主流的化疗药物有蒽环类、紫杉类、抗代谢类及抗微管抑制剂、铂类等等，本文将简述早期TNBC化疗药物的现状，并谈一谈临床实践中TNBC化疗方案的选择与优化。

早期三阴性乳腺癌的化疗药物

现状及方案选择

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| 龚成成 王碧芸 |

| 复旦大学附属肿瘤医院 |

蒽环类、紫杉类药物联合或序贯

蒽环类、紫杉类化疗药物联合或序贯是目前早期TNBC的主流方案。根据乳腺癌的类型制定最优方案使疗效最大化是目前研究的热点。Von Minckwitz等在研究中发现通过增加新辅助治疗化疗周期，提高蒽环类化疗药剂量，提高紫杉类化疗药剂量，及联合卡培他滨均能独立提高乳腺癌患者pCR率。

提高化疗强度除了提高单药剂量外，还可以通过缩短化疗间期来实现。一项临床试验证实了在（新）辅助治疗中采用剂量密集型方案相较于传统方案能够提高早期乳腺癌患者DFS及OS，且在激素受体阴性乳腺癌中尤为显著。在此基础上，研究者进一步提出将提高剂量与缩短治疗间期联合，PREPARE研究将强化剂量密集型方案：ddE（150 mg/m2）—ddT（225 mg/m2）—CMF作为新辅助治疗方案，结果显示患者pCR率明显高于传统化疗方案EC-T组。

序贯治疗中蒽环与紫杉类药物的次序也引起了学者们的关注，发表在2014年Lancet Oncology 上的Ⅲ期临床试Neo-tAnGo结果显示相较于传统的EC-T方案，紫杉类在前的序贯治疗（T-EC方案）在乳腺癌患者中疗效更高。

在上述两项试验的基础上， GeparSepto试验进一步探索了将紫杉醇替代以白蛋白结合型紫杉醇能否进一步提高疗效及安全性。结果提示白蛋白结合型紫杉醇能明显提高新辅助治疗疗效，且在TNBC中尤为显著。除了调整蒽环、紫杉类联合治疗的剂量、疗程及次序，提高疗效的另一途径是不断探索新的药物，如铂类、卡培他滨等等。

铂类在三阴性乳腺癌中的应用

铂类是继蒽环类、紫杉类之后的重要选择

近期两项大型、随机、Ⅱ期临床试验的结果为铂类在TNBC新辅助治疗中的应用提供了重要证据。GeparSixto试验中在蒽环类、紫杉化疗方案基础上同时接受卡铂的TNBC患者较对照组展现出明显的优势。CALGB 40603试验显示在Ⅱ～Ⅲ级 TNBC标准新辅助方案T-ddAC中加入卡铂可以提高治疗疗效。

2015年的St. Gallen会议上，大部分专家对于铂类的临床应用仍持以保守态度。铂类走进TNBC的推荐方案还需要确切的研究证实DFS和/或OS的提高，关于铂类应用的最佳方式与时机也还需要更多的研究来回答。与此同时，在TNBC中找到对铂类敏感的人群，才能达到真正个体化治疗的目的。

基础研究表明BRCA1突变的细胞对铂类更为敏感

多项临床研究结果证实含铂化疗方案在BRCA1突变的患者中疗效更佳，Byrski等在107例BRCA1突变的早期乳腺癌患者的新辅助化疗中使用铂类药物，pCR率高达61%。PrECOG 0105试验观察到在接受含铂药物治疗的早期TNBC或BRCA突变相关乳腺癌患者中，BRCA突变患者的pCR率明显高于非BRCA突变的TNBC，提示BRCA基因突变可作为预测铂类在TNBC中疗效的生物标记之一。但目前未有大型的、确切的前瞻性研究证实其预测作用。

基因组不稳定性是另一种可能预测铂类疗效的生化指标

PrECOG 0105试验结果显示对于铂类敏感的TNBC患者的HRD评分明显高于对于铂类抵抗的患者，提示对于肿瘤基因组不稳定性的测量可以作为预测因子筛选出对铂类获益的TNBC。

以上研究提供了利用肿瘤的生物分子标记预测疗效的可能性，但至今仍无决定性证据显示这些分子标记对于临床治疗具有指导作用，至运用于个体化治疗的临床决策还有很长一段路要走。

关于铂类在TNBC（新）辅助治疗中应用的研究仍在进行当中国外NCT01982448试验比较了顺铂和紫杉醇单药作为TNBC新辅助治疗的疗效，并将进一步评价同源重组缺陷试验HRD预测铂类疗效的准确性。国内一项病例对照研究观察并比较了多西他赛与卡铂联合方案同EC-T方案作为TNBC辅助化疗方案的疗效。上述试验结果将为铂类在早期TNBC治疗中的疗效提供新的证据。

卡培他滨在三阴性乳腺癌中的探索

关于卡培他滨在早期乳腺癌治疗中的探索从未停止，然而至今仍无确定性证据。

ABCSG-24试验是一项探索卡培他滨联合标准新辅助方案疗效的Ⅲ期临床试验，结果显示加入卡培他滨能显著提高疗效。然而GeparQuattro试验结果却提示早期TNBC患者并不能从卡培他滨的加入中获益。

FINXX研究在多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的辅助治疗方案中加入卡培他滨，结果提示卡培他滨并不能降低患者复发风险。但亚组分析提示TNBC患者可以从含卡培他滨的辅助化疗中获益，提高RFS及乳腺癌特异性生存率。

USON01062Ⅲ期临床试验在AC-T方案中加入卡培他滨作为辅助化疗，经过5年的随访，其主要研究终点DFS并未达到预期，但其次要研究终点OS显示了一定程度优势。

Ⅲ期临床试验SYSUCC-00（NCT01112826）、CIBOMA/2004-01（NCT00130533）旨在探索卡培他滨单药维持对于TNBC的疗效，目前仍在进行当中。

TNBC从卡培他滨作为联合或者维持治疗方案中的获益还有待进一步的研究证实，尽管部分临床试验具有阳性结果，但目前还未能走入常规临床实践。

埃坡霉素类在三阴性乳腺癌中的探索

伊沙匹隆为新一代抗有丝分裂药物，有研究表明其对紫杉类耐药、复发以及不敏感的肿瘤仍具有良好作用。

一项多中心、Ⅱ期临床试验显示伊沙匹隆单药治疗侵袭性乳腺癌患者pCR率为18%，且在TNBC中疗效更高。Ⅲ期TITAN试验比较了在AC方案中加入伊沙匹隆或紫杉醇的疗效，2015年ASCO会议上公布的结果显示未观察到有统计学意义的疗效差异。另一项Tavlx试验将FEC 100序贯伊沙匹隆或多西他赛在非转移性TNBC中的疗效进行比较（NCT00630032），其研究结果将为伊沙匹隆的安全性和疗效提供更多数据。

小结

TNBC作为乳腺癌的一种特殊亚型，缺乏内分泌治疗及抗HER-2治疗靶点，目前化疗仍为主要治疗方案。＞1 cm或腋淋巴结阳性的TNBC，在不具有化疗禁忌证的情况下均应接受蒽环类和紫杉类联合或序贯方案化疗。近年来多项临床试验结果将铂类推上早期TNBC治疗的舞台，但目前还没有作为常规推荐。卡培他滨与伊沙匹隆在TNBC中的作用亟待更多临床数据的支持。研究者们仍在不断探索TNBC靶向治疗可能，贝伐珠单抗和PARP-1抑制剂一直是学术界关注的焦点，但能否为TNBC的治疗带来转机还需等待更多临床研究结果的证实。随着对TNBC异质性认识的逐步深入，通过个体化治疗改善预后将成为TNBC治疗未来的发展方向。