含何首乌的中成药不良反应系统分析

何首乌Polygoni Multiflori Radix（PMR）又名首乌、夜交藤、赤首乌、红内消等，为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb. 的干燥块根，是一种常用的补益良药，在处方药、非处方药及保健品中均有广泛应用。自唐宋以来，中医古籍即有使用何首乌的记载，个别古籍也提到何首乌存在一定的毒性。随着公众健康意识的增强，何首乌及其中成药在治疗和预防疾病中的使用更为广泛，近年频频出现何首乌及其制剂的不良反应报道，使得国内外对何首乌安全性的认识也更加深入。

1  《中国药典》及《部颁标准》收录何首乌中成药情况

在《中国药典》及《部颁标准》中共检索到含何首乌的中成药314种，其中包含口服制剂302种，外用制剂12种。检索到含首乌藤的中成药有46种，其中制首乌与首乌藤同用的有2种（更年安胶囊和更年乐片）。目前，含何首乌的中成药中仅有养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片及首乌延寿颗粒5个品种作为处方药管理，其余的均为非处方药。

2  何首乌生品及其炮制品在口服中成药中的应用情况

如图1所示，含何首乌的口服制剂中以生品入药的有83种，以炮制品入药的有219种，生品和炮制品共用的有2种（润燥止痒胶囊和保心片）。219种含何首乌炮制品的口服中成药中，202种使用制首乌，11种使用黑豆酒炙何首乌，分别为益肾乌发口服液、滋补肝肾丸、益血膏、换骨丸、养血荣筋丸、产灵丸、益肾强身丸、坤宝丸、理气定喘丸、平肝舒络丸、防衰益寿丸；苁蓉补肾丸和补益活络丸2种制剂使用酒蒸何首乌；康寿丸使用黑豆汁和甘草汁拌何首乌；宁心补肾丸、气血双补丸、枸杞益元酒分别使用豆制、黑豆汁制、酒炙和黑豆水蒸何首乌。由以上数据可以看出何首乌以炮制品入药多于生品，炮制品以《中国药典》收载的制首乌使用居多（92.2%）。

3  含何首乌口服中成药不良反应总体情况

共有50种含何首乌的口服中成药有不良反应报道，其中含生首乌的有13种，含制何首乌的有37种，不良反应具体情况见表1、2。13种有不良反应报道的含生首乌的口服中成药中有3种含有其他有毒中药，37种有不良反应报道的含制何首乌的口服中成药中有10种含有其他有毒中药。

4  含生何首乌的口服中成药不良反应情况分析

4.1  不良反应类别分析

如图2所示，含生首乌的口服中成药引起的不良反应发生率最高的是胃肠道损伤，其次为口干、肝损伤、过敏反应、心悸，其他不良反应包括小便发黑、全身抽搐、尿潴留、视神经损害等。

4.2  处方药味数与不良反应情况分析

    将制剂处方含有的药味数划分为1～4味、5～10味、11～20味、21～30味和＞30味5个区段，其中含生何首乌的口服中成药品种以5～10味和11～20味2个区段的数量最多，有不良反应报道的制剂品种以11～20味区段的最多，其次依次为1～4味、＞30味、21～30味和5～10味，如图3所示。

对处方药味数和不良反应发生率进行双变量相关性分析，Spearman相关系数＝−0.006，P＝0.973＞0.05，说明处方药味数与不良反应发生率之间没有相关性，结果见表3。

4.3  所治病症与不良反应情况分析

良反应较多。

4.4  服用剂量与不良反应情况分析

共有13个含生首乌口服中成药不良反应报道（26篇），其中3篇未说明服药剂量，其余23篇记录的服药剂量均在说明书规定剂量范围内，说明上述不良反应的发生非超剂量用药所致。

5  含制何首乌口服中成药不良反应情况分析

5.1  不良反应类别分析

如图5所示，含制何首乌口服中成药主要有肝损伤、胃肠道反应、过敏反应等几类不良反应报道。肝损伤的发生率最高，15种含制何首乌的口服中成药均有肝损伤的报道，占所有不良反应报道制剂数量的39%。肝损伤的发生时间从几天起至几个月不等，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）等肝功能指标异常、腹胀、恶心纳差、尿黄、黄染等，需给予药物保肝、降酶治疗。胃肠道反应多见但症状较轻，一般不需治疗，停药后症状随即消失。过敏反应主要表现为皮疹、过敏性荨麻疹、过敏性哮喘等，另外还有个别制剂可引起心悸、头晕、血压升高等不良反应。

5.2  处方药味数与不良反应分析

将制剂处方含有的药味数划分为1味、2～4味、5～10味、11～20味、21～30味和＞30味6个区段，其中含制何首乌的口服中成药品种以5～10味和11～20味2个区段的数量最多，同样有不良反应报道的制剂品种也是这2个区段最多，如图6所示。

5.3  含制何首乌口服制剂治疗不同疾病时不良反应情况

根据文献报道，含制何首乌的口服中成药涉及的不良反应是在治疗白发、脱发、斑秃、体虚、血虚、肾虚、冠心病、脑血管等疾病时发生的，如图7所示，以白发、脱发、斑秃的治疗中发生的不良反应涉及的制剂品种最多。因制何首乌在生发、乌发类中成药中的使用较广，且此类中成药使用率较高，故此类口服制剂的不良反应报道较多，但这并不能说明制何首乌口服制剂治疗白发、脱发、斑秃伴发的不良反应率高。

5.4  剂量与不良反应情况分析

37个含制首乌口服中成药共有61篇不良反应报道，其中7篇服药剂量不详，3篇超说明书剂量服药，其余51篇记录的服药剂量均在说明书规定剂量范围内，说明上述不良反应的发生非超剂量用药所致。经分析，上述不良反应所涉及制剂的日服用剂量按制首乌的剂量算均小于《中国药典》规定的最高剂量15 g，说明《中国药典》规定剂量并非绝对的安全剂量，应通过正确辨证、合理配伍等提高其安全性。

5.5  何首乌单方制剂不良反应情况分析

《中国药典》和《部颁标准》中未见有生品何首乌的单方制剂收录，制何首乌的单方制剂有首乌延寿颗粒、首乌延寿片、制首乌颗粒和何首乌片（1977吉林省药品标准收录），澳大利亚医疗用品登记表（Australian Register of Therapeutic Goods，ARTG）中收录的“Shou Wu Pian”也是由何首乌根部制成粉剂后压片而成的单方制剂，其中首乌延寿片、何首乌片、Shou Wu Pian均有不良反应的文献报道，但均为个案报道，病例资料及不良反应情况见表5。从表5可看出，何首乌片、首乌延寿片均可导致以胆红素和转氨酶、碱性磷酸酶升高为特征的药物性肝炎，患者表现为乏力、纳差、皮肤巩膜黄染等，但经停药、对症治疗后肝功能可恢复正常。

6  讨论

何首乌首载于唐代李翱所著《何首乌录》：“交藤（何首乌）味甘温无毒，主五痔腰腹中宿疾，冷气，长筋益精，令人多子，能食，益气力，长肤延年”。作为一种传统的补益类中药，何首乌被广泛应用于各类药品、保健品。然而，随着何首乌及其制剂在全球的广泛使用和品种剂型的多样化，近年来其不良事件也屡见报道。加拿大卫生部（Health Canada）和英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）分别于2003年和2006年发布了有关何首乌及其制剂引起肝损害的安全警示信息，2005年国家食品药品监督管理局发布第9期药品不良反应信息通报，警惕白蚀丸引起的肝损害。这些信息的发布引起了国内外对何首乌及其制剂安全性的广泛关注，应重新认识了何首乌的安全性。

本文通过检索含何首乌的中成药的不良反应报道，对含生何首乌和制何首乌的中成药的不良反应信息进行了汇总和分析，通过分析发现还有很多何首乌制剂的安全性问题值得进一步研究。

作为中药治病形式的一种，中成药是在中医理论辨证论治的指导下辨证用药，中成药的安全性也应结合中药自身特点、放在辨证论治的背景下去认识和理解。首先，中药可以通过炮制降低毒性。炮制是影响何首乌毒性的重要因素，古代强调何首乌“制非九次，勿寝其毒”，现代实验研究也证实炮制可显著降低何首乌的毒副作用^[92-93]。因此，含生首乌中成药所致的不良反应不同于含制首乌的中成药，含生首乌中成药的不良反应以胃肠道反应最多，而在制首乌中成药所致不良反应中肝损伤排首位。通过分析有不良反应报道的含生首乌的中成药有13种，占所有含生首乌制剂品种的15.66%；含制首乌的中成药有37种，占所有含制首乌制剂品种的16.89%。这与制首乌毒性低于生首乌并没有矛盾，因含生首乌和制首乌的制剂在临床的使用频率不同、不良反应的发生和报告也有差异，导致上述统计可能存在偏差。其次，中药剂量的变化也是影响不良反应发生的重要因素。中药的剂量并不像化学药那样相对固定，同一味药生用和熟用剂量不同、用于不同的病证剂量也是不同的。生首乌以“清解”为主，《中国药典》推荐剂量为3～6 g；制首乌以“补益”为主，《中国药典》推荐剂量为6～12 g。生首乌和制首乌在中成药处方中的用量与其主治证密切相关，因此剂量与其发生不良反应的关系也不能单纯去评判，而应放在病证的背景下去认识。第三，正确辨证是中药发挥药效、降低毒性的保证。中医临证用药最先强调的不是药物是否有毒，而是正确辨证、对证用药，不应将因辨证不明情况下用药所产生的不良反应单纯归咎于中药。第四，合理配伍也是中药减毒的一种途径。通过对处方药味数与不良反应发生的相关性分析发现，含何首乌中成药不良反应发生率并没有随着处方药味数的增加而增加，可侧面反映出经过合理配伍、组方得当可减少何首乌制剂的不良反应发生情况。

6.2  含何首乌制剂所致不良反应与何首乌毒性的相关性有待进一步确认

国内外一系列何首乌安全性事件的发生均将矛头指向了何首乌的毒性，何首乌的毒性也一度成为人们研究的热点。随着人们研究的深入，何首乌的毒性报道也日益增多，尤其是其肝脏毒性，免疫应激介导何首乌特异质肝损伤已成为共识。对何首乌单方制剂的不良反应分析发现，何首乌片、首乌延寿片和Shou Wu Pian均出现了肝损伤的不良反应报道，表现为黄疸和转氨酶的异常升高，停药对症治疗后肝功能可恢复。复方制剂中肺结核丸、精乌胶囊、活力苏口服液、益肾乌发口服液、首乌片、首乌丸等以制首乌为主药且用量较大，均有肝损伤报道且与何首乌的肝损伤表现相似。通过上述不良反应报道分析可看出何首乌的肝毒性是这些含何首乌制剂导致不良反应发生的重要原因。然而，何首乌毒性的影响因素众多、毒性物质基础尚不明确^[94]、毒性作用机制仍有待进一步确证^[95]，含何首乌的复方制剂物质基础更加复杂、效/毒作用机制更不明确，含何首乌中成药的不良反应与何首乌毒性的相关性尚不能盖棺定论。

6.3  中药不良反应报道质量及中药制剂说明书有待进一步完善

总体来看，目前中药制剂的不良反应报道精确度不高，存在患者信息（性别、年龄、病程）不全、药物信息（厂家、批号、服药剂量及时间）遗漏、诊断信息（病、证）不完善、治疗及预后信息缺失等问题。本文所纳入的何首乌制剂的不良反应报道中上述问题也有不同程度的存在，这些漏报的信息甚至影响到了不良反应信息的提取及对中药制剂不良反应报道的误解。辨证论治和辨证用药是中医治病的特点，中药制剂的不良反应报道及信息提取也应结合中药自身的特点，联合炮制、配伍、剂量等因素在证候的背景下进行。说明书不良反应信息的缺失也是中药制剂不良反应频发的因素之一。含生何首乌和制何首乌的口服中成药有302种，有不良反应报道的有50种，但国家食品药品监督管理局仅对养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒和白蚀丸6个品种的说明书进行了修订，增加了不良反应信息，剩余品种的说明书中不良反应均为尚不明确。说明书不良反应信息的缺失、含何首乌制剂大部分作为非处方药管理，公众在药店自行购药缺失医师和药师的指导，存在超适应证、超剂量服药现象。

何首乌及其制剂频发的不良反应报道严重限制了何首乌的应用，要降低何首乌及含何首乌中成药的不良反应发生风险、提高临床用药安全，一方面应对何首乌及含何首乌中成药的安全性进行系统研究，明确其真正的毒性物质基础，使何首乌免受“不白之冤”；另一方面应以临床客观证据为核心，在临床诊断方法和用药风险控制两方面进行创新性研究，构建符合中医药特点的毒性评价与合理用药技术体系，客观评价何首乌及其制剂的安全性，最终提高中药安全用药水平。

参考文献（略）

 此文摘自：杨  倩，李晓宇1，赵新妹，孙  蓉. 含何首乌的中成药不良反应系统分析 [J]. 中草药, 2017, 48(9):1878-1887.