患者，女性，69岁。2012年初刺激性干嗽，2012年2月行胸部CT【图1】示左主支气管开口处后壁隆起。2012.5月复查胸部CT【图2】可见隆突处支气管管壁明显增厚，左主支气管开口狭窄。外院行气管镜示左主支气管狭窄，活检病理示腺鳞癌。2012.6月收入我科。
【图1】
【图2】
既往史：冠状动脉粥样硬化心脏病、不稳定性心绞痛病史，基底节区腔隙性脑梗死。
查体：KPS：80分，气促评分：2级。全身皮肤无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。呼吸平稳，双侧呼吸动度对称，双侧触觉语颤对称，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿性啰音。心腹未见阳性体征。
入院诊断
肺癌（原发性左肺中央型肺癌 腺鳞癌 T4N0M0 Ⅲa期）
气管侵犯伴狭窄
肺部感染
冠状动脉粥样硬化性心脏病
不稳定性心绞痛
心功能I级
入院后行气管镜检查，发现隆突处近左主支气管开口的地方，黏膜弥漫性增厚，表面血管丰富，管腔狭窄。我们给患者进行气管镜下氩气刀+二氧化碳冷冻削瘤治疗后，管腔明显增宽。
从胸部CT所见存在管腔外病变，于是我们在气管镜引导下给患者进行了125I粒子植入，一共植入4枚。
这是植入过程的情况：
先总结一下目前的治疗经过
患者2012年发病，左主支气管病变，病理示腺鳞癌，考虑有腺癌成分行基因检测，但是EGFR未见突变。目前我们进行了局部消融治疗：气管镜下治疗联合125I粒子植入（4枚，0.6mCi），我们建议她同时配合全身化疗，于是她返回当地医院进行了一线化疗，方案为培美曲塞+卡铂2周期的治疗，但是化疗期间出现Ⅲ度骨髓抑制，同时伴有消化道反应2级。患者无法耐受，因而也使其拒绝继续化疗。
直到2014年4月，患者因气短、咳嗽症状再次加重，回我院就诊。入院后，气管镜检查显示左主支气管开口处出现黏膜弥漫性增厚，考虑局部病变进展。之后我们给予患者气管镜引导下瘤内药物注射（注射恩度+顺铂），治疗后可以看到治疗区比较明显的坏死物形成，治疗疗效较好。本想让患者每周做1次，连续做四4次，但是患者拒绝未再进行。
2014年4月
2015年11月，患者因咳嗽加重再次返回医院，此时病变进一步进展，右主支气管受累，气管下端黏膜明显增厚。
2015-11-1
从CT上也能看到，管腔明显狭窄，管壁弥漫性增厚。
这时我们就考虑到下一步的治疗方案该如何选择？
首先排除外科手术，考虑局部治疗和全身治疗。
局部治疗：瘤内药物注射、热消融（APC、激光）、PDT（光动力治疗）、气管内支架、125I粒子植入术、外放疗。
瘤内药物注射（Endobronchial introtumoral chemotherapy）
控制肿瘤生长——瘤内药物注射
瘤内药物注射指在气管镜的引导下应用注射针，向病变部位注入化疗药物，从而控制肿瘤的生长。这项技术早在1986年就已进行，最初注射无水乙醇，后来逐渐发展为化疗药物，还有一些基因药物（如下表）。
我们科也开展了相关的研究工作。这是一个左下叶手术后残端复发的肺鳞癌患者，进行气管镜下削瘤后，我们针对手术残端处病变粘膜下注射恩度＋顺铂的治疗，5个月后可以看到局部瘢痕形成，治疗有效【图3】。
图3
光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）
早期中央型肺癌的PDT治疗
日本有一项研究，使用PDT的204位早期中央型肺癌进行回顾性分析，共264处病变。光敏剂为Photofrin 2mg/kg，IV , 24~48 h 照射和NPe6 40mg/㎡，40h照射。结果显示224处病变（84.8%）获得完全缓解。
继续分层分析，按浸润深度分为4组：
当病变＜1cm时，CR率可以达到93%以上。结论：浸润深度<1cm的早期中央型肺癌是使用PDT的最佳适应证。
查阅相关资料发现
PDT对于放射性隐匿性肺癌而言，CR率为64%；<1cm 76～100%，5年生存率的平均值大约为50%。主要与肿瘤因素（即大小和部位）、对治疗的临床反应程度、患者整体的身体状况（KPS、PS评分）有关，还要除外非癌症死亡的可能性。
下表是从上世纪80年代至今，针对PDT治疗早期肺癌的研究，从表中发现，对于早期肺癌来说，5年生存率较高。
我们考虑到患者可以进行PDT，那么这项治疗和其他治疗相比有什么优势？
研究发现
对腔内阻塞的患者，对比PDT与Nd：YAG激光治疗后1个月的有效率（55%比30%），说明光动力治疗维持管腔通畅持续的时间更长。
PDT的并发症相对来说低于Nd：YAG激光治疗，主要并发症是光敏反应、肺炎、轻微发热。
这是国外一项针对肺癌的内镜介入治疗技术的相关比较：
包括激光、高频电刀、光动力、冷冻、硅酮支架、近距离放疗，从中可以看出，对于气管肿瘤伴急性呼吸困难者，激光和高频电刀效果更优。对于气管支气管肿瘤不伴有急性呼吸困难来说，由于PDT具有延迟效果，还可控制肿瘤的生长及转移，所以适合这类患者的治疗。
那么PDT的原理是什么？
光敏剂进入人体内，和肿瘤细胞具有高亲和性，在40小时后肿瘤细胞内具有较高的光敏剂浓度在这时给予特定波长的光进行照射后，光敏剂很快从基态转化为激发态，进入三线激发态，将它的能量传递给氧，形成氧自由基。氧自由基和体内的线粒体等结合，起到肿瘤细胞坏死和凋亡的作用，同时还可以引发炎性反应，使得微血管闭塞。
总结一下PDT的作用机制是什么？
通过作用于肿瘤细胞的微血管造成血管完全封闭，使肿瘤组织缺氧和营养枯竭，从而导致肿瘤组织坏死；PDT可诱导抗肿瘤免疫效应，增强机体的各种免疫细胞的抗肿瘤作用，引起局部炎症反应、趋化细胞因子、活化补体等多种免疫分子，从而有效清除肿瘤细胞，对肿瘤的复发有很好的控制作用。间质是肿瘤细胞生长的「瘤床」，对物质扩散、运输和新生血管形成具有重要作用，间质中光敏剂含量很高，PDT对间质的破坏，对于防止肿瘤的残留或复发很重要。
从图中所见光动力治疗需要光源、光敏药物，因而PDT是一种药械联合技术
这是国外目前所用的光敏剂：
光敏剂分为卟啉类、叶绿素和染料三大类，第一代光敏剂：卟啉类衍生物：Photofrin（卟吩姆钠）、喜泊分、Photosan（德国）、 Photogem（俄罗斯）。
特点：疗效肯定，成分复杂，皮肤中排泄缓慢，避光时间长。
这是在按暗室内注入光敏剂的过程：
注入光敏剂后，如何选择光动力照射时机？
我们希望光敏剂在肿瘤组织中，光敏剂的浓度越高越好；在正常组织中，光敏剂的浓度越低越好。当正常组织中，光敏剂的浓度低于损伤阈值以下，到肿瘤组织中光敏剂损伤阈值以下，也就是40～90h内进行光动力治疗的疗效是最好的。
患者进行光动力照射：
选择适用于管腔内照射的柱状光线：
这是我们给患者进行照射的整个过程：
选用剂量：630nm，3cm光纤；功率密度100mW/cm²；能量密度200J/cm²；照射2次，每次照射的总时间为900s。
术后如何给病人进行避光指导？
避光指南
从之前的治疗过程能看出患者的依从性较差，她觉得好转就不会来医院看病。直到2018年11月又因为喘憋来到我院就诊，这次我们看到左主支气管和右主支气管进行性加重。我们又进行了激光、冷冻这些消融治疗，管腔扩宽后，建议患者进行基因检测，考虑有无靶向药物或者免疫治疗。但是家属考虑患者75岁，年龄较大，且心脏功能不好，未进一步治疗。
2018-11-30
2019年1月，患者症状再次加重，返回医院，此时的状况基本被「打回原形」。
2019-01-12
我们整合所有的治疗经过，考虑下一步究竟该如何治疗？
整个治疗过程基本都是以气管镜下介入治疗为主，其中PDT维持患者将近3年的时间，我们认为PDT可以作为治疗的选择。另一方面，我们也建议患者放支架后进行放疗，因为既往只放疗过一次，并没有进行规律的放疗，但是患者顾虑较多，最终依然选择PDT。
这是我们给患者做的第二次PDT，当时考虑到患者左主支气管还有上次治疗的瘢痕狭窄，所以给她使用球囊局部扩张。
但正是因为这次的治疗，出现了一些问题……
患者当时光照约4h后，突发喘憋、呼吸困难，血氧饱和度进一步下降，当时在麻醉下插管后发现坏死物质形成一个类似活瓣的东西，完全堵塞主气管管腔。清理后症状完全缓解。但是还没到第二天进行第二次照射时，患者再次出现呼吸困难，可以看到大量坏死物质把两侧支气管堵塞的很厉害，我们再次清理坏死物。之后我们改变了照射的策略，我们开始单侧照射，患者的治疗后坏死物形成堵塞管腔的程度明显减轻，期间也没有较危重的呼吸困难。PDT治疗后，管腔较之前明显扩宽。
患者治疗3个月后进行复查，管腔较好，局部黏膜修复较好。最初取病理是低分化鳞癌伴腺癌分化，这次再取病理未看到明显的肿瘤细胞。
2019年4月
这是当时复查CT的结果，管腔明显增宽。
总结
并发症（常见）：光过敏性皮炎（皮肤瘙痒、红疹、水泡、前额、手背部水肿），疼痛，发热，咳嗽、咳痰、胸闷，呼吸困难。
并发症（严重、少见）：
患者第一次PDT后局部出现轻度瘢痕狭窄，但没有症状。
PDT存在哪些优势？
1、双靶向性：药物靶向性和光照靶向性
2、可重复性：癌细胞对光敏药物无耐药性；光敏剂本身低毒
3、兼容性：单独或与其它疗法联合应用
4、微创性：治疗无需手术，借助光纤、内窥镜和其它介入技术
5、实用性：设备操作简单、治疗过程易于掌握
6、美观性：保护容貌及重要器官功能
注：整体治疗过程相对简单，但是治疗后的并发症需要严格观察。
肿瘤的MDT治疗方式
我们总结一下这个病例，气管镜下的介入治疗包括内镜下治疗（二氧化碳冷冻、激光、APC），气管镜下引导的瘤内药物注射，还有125I粒子植入、全身化疗。这是肿瘤的多种治疗方式的综合结合，因而现在我们说肿瘤的治疗方法也是多种方法共同结合来进行的。
本例警示
PDT后最主要的问题要密切关注呼吸道症状，鳞癌的患者照射后数小时坏死物形成，病例中的患者是腺鳞癌，4小时后就出现了明显的呼吸困难，需要及时处理。而低度恶性的腺样囊性癌照射后坏死物形成可能发生在几天后，对于这种患者也不能掉以轻心。对于这个患者，双侧支气管病变，拟行光动力治疗，建议单侧的照射，避免双侧同时照射。
这个病例，我也有些疑问
问题1：本例的光动力治疗的时机
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1] Freitag L, et al. A proposed classification system of central airway stenosis. Eur Respir J. 2007;30(1):7-12
专家介绍
邹珩
应急总医院，副主任医师。担任中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会常委兼秘书长，世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员，北京市医学会激光医学分会呼吸激光学组秘书，北京健康促进会呼吸及肿瘤介入诊疗联盟委员，中国抗癌协会呼吸内镜分会青年委员。
本文由《呼吸界》编辑 大奔 整理，Jerry 排版。感谢邹珩教授的审阅修改！
* 内容来源自「第十一届瑞金呼吸疾病学术论坛暨全国肺功能、呼吸危重症、睡眠继续教育学习班」
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