IDH基因突变增强GBM对TMZ化疗的抵抗

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是脑胶质瘤的特异性分子标记物之一，其基因突变发生在肿瘤形成的早期。北京首都医科大学胶质瘤中心江涛教授团队在2015年10月的《Oncotarget》在线发表文章，报告胶质母细胞瘤（GBM）IDH1/2突变可显著延长患者生存期，同时也可增强抵抗替莫唑胺（TMZ）化疗的作用。

研究共纳入在该中心治疗的胶质母细胞瘤患者274例，所有患者均行开颅肿瘤切除，留取肿瘤标本用于分子病理学检测，包括IDH1/2突变和MGMT启动子甲基化等。

研究发现IDH1/2突变状态显著影响患者的生存预后，而且独立于年龄和术前KPS评分。在IDH1/2突变型患者中，与术后单一放疗患者相比，联合替莫唑胺化疗并不能有效延长患者生存期，而在IDH1/2野生型患者中，术后放疗联合替莫唑胺化疗可显著延长患者生存期（图1）。

图1. IDH1/2突变状态对替莫唑胺化疗敏感性的影响。A. 放疗联合替莫唑胺对IDH1/2野生型患者预后的影响；B. 放疗联合替莫唑胺对IDH1/2突变型患者预后的影响。

在胶质瘤细胞系的体外试验中，验证了临床试验结果。使用逆转录病毒将IDH1突变基因转入U87细胞系以及Ink4a/Arf?/?细胞系中进行连续培养，发现含有IDH突变基因的胶质瘤细胞系对替莫唑胺的敏感性显著降低（图2）。

图2. 转入IDH1突变基因后显著降低U87细胞系及Ink4a/Arf?/?细胞系对替莫唑胺敏感性。

作者指出，检测IDH1/2突变可预测胶质母细胞瘤患者的预后及术后替莫唑胺化疗的敏感性，因此是判断预后和指导治疗的分子标记物，在胶质母细胞瘤的诊疗过程中具有重要的临床价值。