·综述·
汪洋 张继 综述 牟永告 审校
(中山大学肿瘤防治中心神经外科, 广东 广州 510060)
【摘要】乳腺癌发病率高，易发生脑转移。随着乳腺癌患者生存时间延长，乳腺癌脑转移的检出率不断增高，发生脑转移者治疗棘手，多预后不良，本文就其乳腺癌脑转移的临床特点与预后关系予以综述，以期提高临床诊疗水平。
【关键词】乳腺癌；脑转移；临床特点；预后
乳腺癌脑转移的发生率仅次于肺癌脑转移，位居第二位。约20%的脑转移瘤来源于乳腺癌[1]。乳腺癌患者脑转移的发生率高达15%[1],且多为中青年女性，常为多发，并且常伴有颅外转移[2-4]，治疗效果差。乳腺癌分子分型、病理类型和患者年龄等与脑转移发生有相关性。乳腺癌具有分子水平的高度异质性，以生物学为基础的个体化治疗已成为乳腺癌脑转移治疗的依据，其临床特点、分子亚型与预后关系密切。
根据肿瘤组织病理和分子特征：肿瘤组织雌激素受体(Estrojen receptory,ER)、孕激素受体(Progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达情况。乳腺癌患者可被分为4种分子亚型，即Luminal A型(ER+和/或PR+，HER2-)、Luminal B型(ER+和/或PR+，HER2+)、HER2+型(ER-，PR-，HER2+)和三阴型(ER-，PR-，HER2-)。其中HER2阳性型和三阴型患者容易发生脑转移。
普通乳腺癌人群中，Luminal型占60%～70%，HER2型占20%，三阴型占10%～20%[5]。国内张童童等调查152例乳腺癌脑转移乳腺癌患者中Luminal型HER2 型和三阴型患者的比例分别为39.5%、34.9%、25.7%[6], 黄州等研究中，脑转移乳腺癌患者中Luminal型HER2 型和三阴型患者的比例分别为33.8%、43.3%、22.9%，结果与国外报道一致[7-8]，HER2型及三阴型脑患者的比例均明显高于普通人群,说明这两型乳腺癌患者更易出现脑转移。
临床资料显示乳腺癌病理分期中浸润性导管癌的晚期比较容易诱发乳腺癌的脑转移。白冰等学者收集的资料中，浸润性导管癌占了95%。因此，在临床治疗上对于这些患者应当予以高度重视。出现脑转移的间时与初诊时的病理分期密切相关，Ⅰ期患者最长(P<0.001)>[9]。
浸润性导管癌的晚期患者出现脑转移风险较高[9]；年轻患者易发生脑转移[3, 10]；患者多伴有其他部位转移灶。因此,可以建议临床通过患者的分子分型、病理类型、年龄、是否伴有其他部位转移灶和患者的一般情况对患者脑转移风险进行综合评估，乳腺癌发生脑转移大多预示疾病的晚期阶段，预后不佳，以三阴型患者预后最差。
组织学分级，肿瘤体积大小，年龄，HER2表达情况，是否伴有肺转移是乳腺癌患者发生脑转移的独立危险因子[11]。研究表明组织学分级3级，肿瘤长径大于5 cm，雌激素受体(ER)阴性，人表皮生长因子受体(HER2) 阳性的乳腺癌患者容易发生脑转移[24]。
国内曲阳明等研究表明，年龄≤50 岁的乳腺癌患者容易发生脑转移，以中青年居多,35岁以下患者，脑转移发生率为10.8%，大于60 岁的患者，脑转移发生率则为3.3%。另外，MDCSS的数据也表明，年龄越轻，越容易发生脑转移[2]。70岁以上的乳腺癌患者中有2.4%会发生脑转移，但在20～39岁的乳腺癌患者中有10.0% 出现脑转移[3,10]。研究提示，HER-2 基因高表达可使肿瘤细胞增殖、存活、抗凋黄亡的能力增加，迁移和浸润的能力增加，是乳腺癌发生脑转移的重要的危险因子[7, 13]。加拿大一项研究对664名乳腺癌早期患者的研究结果显示，HER2过度表达是致使未来可能出现脑转移瘤的最大独立危险因素。HER2阳性患者的脑转移瘤发病率高于HER2阴性患者(分别为9%和1.9%，风险比(HR_为4.23；95%CI：1.84～9.74；P=0.0007)[13-14]。
经多因素的分析，肺转移的乳腺癌患者相对于非肺转移的乳腺癌患者，脑转移的危险比是4∶3。说肺转移也是乳腺癌脑转移的危险因素之一[10]。探索乳腺癌脑转移的危险因素，有针对性的密切检查以期早期发现并提前采取有效的预防措施可有效改善患者预后[15]。
3.1 全身治疗(Systemic treatment)
3.1.1 化疗对乳腺癌脑转移的影响 大部分研究表明，接受化疗的患者预后有较好的趋势。蒽环类药物对乳腺癌的疗效已经得到公认,蒽环类药物的化疗可有效延长脑转移后患者生存时间。紫杉类药物对部分蒽环类耐药的乳腺癌取得了较好效果。沈华等观察到紫杉醇对乳腺癌脑转移间隔时间以及脑转移后生存时间无明显影响,其原因有待进一步探讨[16]。曲妥珠单抗联合化疗主要用于HER2阳性患者的治疗[29]。拉帕替尼联合化疗可以同时作用于细胞内HER2及EGFR的 ATP 位点，阻止其磷酸化和激活，主要作用于血脑屏障。HER2 阳性的乳腺癌脑转移患者放疗期间联合曲妥珠单抗对于内脏疾病控制率优于联合替莫唑胺组，脑部控制率和生存可与替莫唑胺组疗效相当，需进一步证实[17]。
3.1.2 分子靶向治疗 目前主要用于HER2阳性型患者的治疗，曲妥珠单抗和拉帕替尼是主要选择。随着赫赛汀等抗HER2靶向药物全身性治疗取得不断进展，患者的生存期随之延长，但仍需大量临床验证[15]。拉帕替尼，一种双重酪氨酸激酶抑制剂，对HER2(+)乳腺癌脑转移患者疗效较显著。
3.1.3 内分泌治疗 适用于症状较轻的雌激素受体阳性的乳腺癌脑转移患者 [18]常用药物为他莫昔芬，一种亲脂性化合物，能通过血脑屏障在脑转移瘤中达到与血浆中相似的有效浓度发挥疗效。
3.2 局部治疗(Local control)
3.2.1 手术治疗 手术是治疗乳腺癌脑转移患者的一种重要方法，适用于浅表的转移病灶，特别是当患者中枢神经系统症状明显时。手术前提是患者全身疾病得到控制，如患者乳腺癌得到控制，高血压、糖尿病等全身疾病控制良好；脑转移灶病1～3个，KPS评分较高，无脑外转移灶或脑外转移灶预后良好者可行手术治疗。术后辅助放疗可降低局部复发率，但并不能提高生存率。临床上仅有20%～30%的脑转移患者适合手术治疗。
3.2.2 全脑放疗(Whole brain radiation therapy，WBRT) 手术后全脑放疗是大数有症状患者的标准治疗方案，WBRT能缓解75%～85%乳腺癌脑转移患者的神经系统症状，还提高了患者的中位生存期[15]。同时也有研究显示WBRT可以降低颅内病灶的复发，消除微转移病灶和降低因神经系统症状引起死亡的可能性[15]，适用于颅内多发肿瘤、瘤体直径<3>
3.2.3 立体定向放射疗法 (Stereotactic radiotherapy,SRS) SRS因其高精确度、微创性等特点，目前已广泛应用于脑转移瘤的治疗。SRS适应于颅内1～3个转移灶、瘤体直径<3>[19]。
ER和(或)PR阴性、HER2高表达者无病生存时间、脑转移时间均短,治疗以综合治疗加病灶治疗为佳[19，32-33]。
脑转移局部治疗的推荐原则是：一般状况好、单一颅内病灶且无颅外转移病灶的预后好的患者建议手术切除；对于手术不能到达的范围或不愿手术的患者，立体定位放射治疗(SRS)是一个较好的选择。对于数目超过3个的脑转移患者不推荐手术或SRS，WBRT则是最常用的治疗方案。WBRT被推荐用于局部手术切除或行SRS治疗后的患者，虽然增加WBRT对延长生存无明显获益，但增加了局部控制率。此外，脑部大肿块引起严重的压迫症状可考虑手术进行姑息性减症治疗[13,21-22]。
随着乳腺癌诊治水平的提高，患者生存期延长，乳腺癌患者脑转移的发生率呈不断上升趋势，乳腺癌的预后评估已成为临床面临的重要问题。
研究分析各分子亚型乳腺癌确诊至脑转移死亡中位生存期发现，ER(-)且PR(-)患者较ER/PR(+)患者预后差，中位生存期：45(4～81)个月vs. 52(2～87)个月，P=0.006。HER2(+)较HER2(-)患者预后差，中位生存期：45(2～87)个月vs. 51.5(3～77)个月，P=0.047。三阴型患者预后较其他亚型要差，中位生存期：33(4～81)个月vs. 52(2～87)个月P<>[23-25,30]。
Sim等分析了2008～2012年共11项临床试验中乳腺癌脑转移患者发生脑转移到死亡的中位生存时间为4.5～13.8个月[24]。Anders等报道了119例乳腺癌脑转移患者的情况：乳腺癌发生脑转移到死亡的平均时间为0.65年(0.48～0.98年)，脑转移后的生存期受分子亚型的影响较明显，TNBC, HR-/HER2+, HR+/HER2-和 HR+/HER2+ 亚型脑转移后的生存期分别为0.24 年 (95% CI, 0.17～0.48 年), 1.19 年(95% CI, 0.27～3.02 年), 0.8 年 (95% CI, 0.35～1.54 年), 和1.27 年 (95% CI, 0.65～3.37 年)[25]。
各组患者间的病理分级有差级异，患者病理分级情况对患者预后好坏具有预见作用，有报道在三阴型患者中，病理分级Ⅲ级的患者比例达到了73%[6]。三阴型的无病生存率及总生存率均比其他类型乳腺癌差，更容易出现早期局部复发和远处转移[5-6]。
患者一般情况亦影响预后，PS 评分为0～ 1分的导管型乳腺癌脑转移患者预后较好, 接受放疗和他莫昔芬治疗能改善生存。单发转移灶的患者预后有较好的趋势[9]；有研究表明KPS评分≥60分患者和<60分患者比较,>P=0.017),中位生存期分别为10.1个月和5.3个月(P=0.019)[27]。乳腺癌脑转移确诊后，有针对性的评估患者预后对于个体化治疗大有裨益，为此美国肿瘤放射治疗协作组织依据乳腺癌分子亚型制定了预后评价模型-乳腺癌脑转移预后评估指数根据患者的总评分即可估计生存时间，进而指导个体化治疗[28,31]，见表1和2。
表1 乳腺癌脑转移预后评估指数
Table 1 Prognostic assessment index for brain metastases from breast cancer
评分0.00.51.01.52.0KPS%<><>
表2 预后指数评分与对应生存时间
Table 2 Relationship between prognostic index score and their survival
总评分0～11.5～2.02.5～3.03.5～4.0生存中值(月)3.47.715.125.3
分子亚型中Herb2+型和三阴型患者易较早发生脑转移，且预后差，生存期短；浸润性导管癌易出现转移；另外，年龄越小越易发生转移；伴有其他部位转移灶的乳腺癌脑转移患者较无伴其他部位转移者脑转移发生率高。患者的一般情况同样影响预后，平素体健的患者较伴有系统性疾病的患者预后好，这可能跟治疗的耐受情况有关。因此，可以建议临床通过患者的分子分型、病理类型、年龄、是否伴有其他部位转移灶、患者一般情况来对患者进行综合评估脑转移风险，据此确定治疗方案。手术后全脑放疗是大多数有症状患者的标准治疗方案。采用不同治疗方案的患者在预后方面有差异，现在临床多采用综合多种手段治疗乳腺癌脑转移，这种综合治疗明显较单一治疗提高了患者的生存率。因此临床应结合多重因素来制定适合患者的最优方案。
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WANG Yang, ZHANG Ji reviewing Mou Yonggao checking
(Department of Neurosurgery, Cancer Center, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510060, China)
【Abstract】The incidence of breast cancer rises, prone to brain metastases. With prolonged survival time, the detection rate of the brain metastases from breast cancer increases. The treatment of these brain metastases remains challenging, with poor prognosis. Here, clinical characteristics of brain metastases from breast cancer are reviewed to improve the efficiency of clinical diagnosis and treatment.
【Key words】Breast cancer; Brain metastasis; Clinical characteristics; Prognosis
基金项目：国家自然科学基金(81401908)
【中图分类号】R 737.9
【文献标志码】A
doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.08.036
(收稿日期：2015-08-18； 编辑： 张翰林)
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