本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(01): 74-77
作者:彭文星 石秀锦 林阳
药物心脏毒性是指接受药物治疗的患者，由于药物的毒副作用，引起心肌受损，导致心律失常、心脏收缩或舒张功能异常，甚至心肌肥厚或心脏扩大等心脏病变，可表现为左心室射血分数降低和慢性心力衰竭症状等。近年来，由于药物产生的心脏毒性越来越多见，应用于心血管疾病的药物，如抗心律失常药、强心苷类等引起的心脏毒性已经得到广泛重视，但是对于非心血管药物，如抗生素、口服降糖药等导致的心脏毒性可能引起严重的药物不良事件，又常常被忽略。因此，本文就各类非心血管药物导致的心脏毒性及常见的心脏毒性症状作一综述。
一、非心血管药物引起的心脏毒性
1．蒽环类化疗药物：
蒽环类化疗药物是心脏毒性最大的一类抗肿瘤药物。其心脏毒性的主要表现为心脏收缩或舒张功能障碍，发生机制仍不明确。之前认为其与氧自由基引起心肌细胞的过氧化从而造成心肌损伤有关，最近研究显示可能与蒽环类药物和拓扑异构酶、DNA形成复合物从而触发心肌凋亡有关[1]。
蒽环类化疗药物导致的心脏毒性可分为急性、亚急性与慢性。急性或亚急性心脏毒性可发生在治疗结束后几周内，主要表现为心电图异常、心律失常(主要是心房颤动)、心室功能异常、血浆B型利钠肽升高、心包炎和心肌炎，但发生率较低，通常可在1周内缓解[2,3]。慢性心脏毒性可发生在早期(化疗结束后1年内)或晚期(化疗后1年以上，甚至超过10年)，常出现在化疗3个月后。慢性心脏毒性通常表现为无症状性左心室射血分数降低，心脏收缩或舒张功能下降，甚至进展为心力衰竭[4,5]。慢性心脏毒性与累积剂量有关，其次合并心脏病、合用其他心脏毒性药物、同时进行胸部放疗、老年或儿童患者和造血干细胞移植患者更易发生心脏毒性[6,7]。
蒽环类化疗药物中多柔比星的心脏毒性较大，应关注远期的心脏毒性，若使用脂质体剂型可使毒性下降[4]。柔红霉素的心脏毒性与多柔比星相当。表柔比星的心脏毒性比多柔比星低，多用于实体瘤的化疗，美国食品药品监督管理局(FDA)建议其最大剂量为900 mg/m2[8]。米托蒽醌的化学结构与多柔比星相似，临床心脏毒性低于多柔比星，亚临床心脏毒性二者相似，心脏毒性表现为心包炎、心肌炎等[2,3]，建议剂量为140 mg/m2。
2．非蒽环类化疗药：
非蒽环类化疗药常发生在有心脏基础疾病的化疗患者，表现为心律失常、扩张性心肌病、心力衰竭、心肌梗死、心包炎和心包积液等[9,10,11,12]。对于心脏毒性高风险的患者，应在化疗前与化疗期间控制其他危险因素，如高血压、心力衰竭、心律失常和代谢紊乱，并调整生活方式，包括戒烟、控制体重和积极锻炼等[13,14]。
非蒽环类化疗药中5-氟尿嘧啶的心脏毒性发生率为1%～19%，患者通常表现为胸痛，呈不典型或典型心绞痛，可伴心电图改变，也可表现为心肌梗死或严重心律失常[15,16]。其发生机制是冠状动脉痉挛、血管内皮损伤和一过性压力导致的心肌病[15]。卡培他滨在体内可代谢为5-氟尿嘧啶，心脏毒性发生率为3%～9%，发生机制与5-氟尿嘧啶相似，心脏毒性症状也与其相似，可表现为心绞痛、心肌梗死或死亡(较少见)[17,18]。
抗代谢药：服用甲氨蝶呤的患者出现晕厥、心肌梗死，室性和室上性心律失常的病例报道较少。阿糖胞苷有较多心肌炎的病例报道，可进展为心包积液和心包填塞，使用糖皮质激素可改善心肌炎症状。
植物来源的抗肿瘤药：长春碱类心脏毒性表现为高血压、心肌缺血或梗死以及其他血管闭塞性疾病。紫杉醇常表现为心动过缓和心脏传导阻滞，大多数无症状。多西他赛则主要表现为心脏电传导异常，心力衰竭和心绞痛，可增强蒽环类药物的心脏毒性。
烷化剂类：高剂量的环磷酰胺可引起急性心肌病，与药物的累积剂量无关。
铂类：顺铂心脏毒性可表现为室上性心动过速、心动过缓、心电图ST-T改变、左束支传导阻滞、心肌缺血或梗死及缺血性心肌病等。其机制可能与顺铂的肾毒性继发电解质紊乱有关。
抗生素类：博来霉素的心脏毒性可表现为心包炎、急性胸骨疼痛、心肌缺血或梗死。
单抗类：曲妥珠单抗可表现为无症状性左心室射血分数下降，也可发生心力衰竭。利妥昔单抗可表现为心律失常和心绞痛，也可发生肺功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心房颤动或心原性休克。
3．抗抑郁药：
三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)的心脏毒性常表现为心脏电传导异常，若怀疑患者出现药物过量或中毒，应立即检查心电图。TCA过量导致的心律失常发生迅速，可表现为QRS波>100 ms，异常QRS波(Ⅰ和aVL导联深S波)，或者aVR导联出现异常的R和S波。TCA可相对延长药物的有效不应期，故TCA过量时易出现右束支传导阻滞。药物过量时2.3%～15.0%的患者可出现Brugada综合征，可能与TCA降低血压的作用有关[19]。虽然TCA导致的QT延长较常见，但其导致的尖端扭转型室性心动过速不常出现。当出现TCA诱导的严重低血压或心律失常时，可使用碳酸氢钠1～2 mg/kg解救，若无效，5 min后可追加1次。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)没有显著的心脏毒性，SSRI没有类似于TCA的典型QRS波延长或者室性心动过速[20,21]。心动过缓的发生率约为8%，心动过速约为15%。其中，西酞普兰和艾司西酞普兰是最易引起心脏毒性的SSRI药物，可出现QT间期延长，并诱发尖端扭转型室性心动过速，或出现QRS波增宽等心电图改变[22,23]。氟西汀的心脏毒性较小，发生QT间期延长和心动过缓的病例报道较少[24]。
4．抗生素：
喹诺酮类药物发生心脏毒性主要表现为心电图QT间期延长和心律失常，主要是因为该类药物抑制钾离子通道，因而可造成危及生命的心律失常[25]。司帕沙星引起QT间期延长的风险较大，已撤市。加替沙星和莫西沙星具有中度抑制钾离子通道的作用，有中度心脏毒性风险，可引起严重的心律失常。老年和女性患者基础QT间期较长，心脏风险更大。避免同时使用胺碘酮、奎尼丁和索他洛尔等可延长QT间期的药物。左氧氟沙星和环丙沙星心脏毒性较低，也有少量室性心律失常和QT间期延长的病例报道[26]。
大环内酯类，包括红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等，均有使QT间期延长的作用，甚至发生间断扭转型室性心动过速。红霉素可以增加心原性猝死风险1.5倍，若患者同时服用细胞色素P450 3A4抑制剂，风险更大[27,28]。阿奇霉素可能增加患者心血管病的发病率和死亡率，特别是合并心血管疾病、合用其他QT间期延长药物和老年患者，应密切监测[27,29,30,31]。克拉霉素是一种细胞色素P450 3A4抑制剂，可延长QT间期，与其他可使QT间期延长的药物合用可增加尖端扭转型室性心动过速的发生率，增加患者心血管事件和急性冠状动脉综合征的风险[32]。
抗真菌药物中，两性霉素B的心脏毒性主要与其导致的低钾血症有关，静脉注射时可因为电解质紊乱而诱发心律失常，静滴过快可能会引起心室颤动或心脏骤停。此外，两性霉素B也有可能诱发心肌炎。唑类抗真菌药如酮康唑、氟康唑和伊曲康唑均可诱发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速，甚至心脏骤停。诱发心脏毒性的机制可能是其阻滞快速激活的延迟整流钾通道，使心肌复极明显延缓，动作电位时程延长，QT间期延长，诱发早期后除极及其触发活动，从而导致尖端扭转型室性心动过速。棘白菌素类抗真菌药心脏不良事件的发生率远低于两性霉素B，发生机制可能与静脉输注时组胺释放有关[33]。
5．非甾体类抗炎药物：
非甾体类抗炎药物包括非选择性和选择性两类，两者都可能会增加患者的心血管病发生风险，可出现心肌梗死、心力衰竭、血压升高、心房颤动、卒中和死亡等[34,35,36]。发生风险与患者的心脏基础疾病、非甾体抗炎药物种类和剂量有关。因此，使用非甾体抗炎药物时，应尽可能采用短期低剂量的治疗方案。
没有心脏基础疾病的患者如果需要进行长期的非选择性非甾体类抗炎药物治疗，建议使用萘普生[36]。患者发生心脏毒性的风险较低时，也可使用其他非选择性非甾体类抗炎药物(如布洛芬)，这类药物在低剂量时产生心脏毒性的证据不足，而且该类药物更廉价、易得。有心脏基础疾病需要短期进行非选择性非甾体类抗炎药物治疗，也建议使用萘普生，但是近期急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、心力衰竭或者近期进行冠状动脉介入治疗的患者，应尽量避免使用。正在服用低剂量阿司匹林的心血管疾病患者，应尽量避免长期使用非甾体类抗炎药物，如临时需要，可在服用阿司匹林2 h之后服用。
6．抗组胺药：
长期使用抗组胺类药物的患者应监测心电图，该类药物的心脏毒性主要表现为QT间期延长，甚至发生尖端扭转型室性心动过速等各类心律失常，可能与该类药物阻碍心肌细胞膜上的钾离子通道有关。阿司咪唑和特非那定由于严重QT间期延长的副作用，已被撤市[37]。
7．口服降糖药：
研究表明，噻唑烷二酮类口服降糖药可以增加水钠潴溜和心力衰竭的风险[38]。心力衰竭事件不局限于老年人，一般发生在治疗24周之后。荟萃分析显示，与安慰剂相比，噻唑烷二酮类药物可以增加心力衰竭风险1.6倍(95%CI 1.34～1.89)[39]。RECORD研究表明，在双胍类或磺酰脲类降糖药的基础上增加噻唑烷二酮类药物，会增加患者心力衰竭事件的风险约2.1倍(95%CI 1.35～3.27)[40]。噻唑烷二酮类与胰岛素合用也常发生水钠潴溜，4%～6%使用噻唑烷二酮类药物患者可发生水钠潴溜，有心力衰竭病史的患者比例更高，合并使用噻唑烷二酮类药可能会加重肺水肿和心力衰竭症状。由噻唑烷二酮类药物导致的心力衰竭通常对襻利尿剂耐药，若症状较重，只能暂停用药。
二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，具有很好的安全性和有效性，较少发生乳酸性酸中毒事件，但心力衰竭患者使用二甲双胍后，乳酸性酸中毒的风险增加，尤其当患者合并血液动力学不稳定、肾功能不全、肝脏疾病或者组织灌注不足时，发生率更高[41]。FDA在药物说明书中曾增加黑框警告：心力衰竭患者，尤其是伴有灌注不足或低氧血症的不稳定性或急性心力衰竭，应警惕患者的乳酸性酸中毒风险。
对于新型降糖药二肽基肽酶-4抑制剂，已有越来越多的临床研究显示，其存在心脏不良反应。有较多的研究表明，在心血管病高危的人群中使用二肽基肽酶-4抑制剂，可能会增加主要不良心血管事件的发生率[42,43,44,45]。
二、药物心脏毒性的预防
1．对于化疗药物导致的心脏毒性：
应尽量减少化疗药物的使用时间和累积剂量；采用持续静脉给药；使用心脏毒性较低的同类药物；采用脂质体包被的药物剂型；合并使用具有心脏保护作用的药物，如右丙亚胺和β受体阻滞剂[4]。
2．持续监测：
对于使用心脏毒性药物的高危患者或者有心脏基础疾病的患者，应持续进行心脏功能的监测和评估。采用超声心动图监测患者的心脏功能变化，左心室射血分数是一种常用的评价心脏功能指标。血清肌钙蛋白是监测心脏毒性的生物学标志物。对于可使患者QT间期延长的药物，采用心电图监测可及早发现患者的药物毒性反应，同时应注意患者QT间期的基线水平。
3．避免联用：
对于已知有心脏疾病的患者，应尽量避免使用有心脏毒性的药物。如果必需使用，应选择心脏毒性较小的药物，并且避免2种或以上有心脏毒性的药物联用，如2种可增加QT间期的药物联用，诱发尖端扭转型室性心动过速的风险更大。
三、小结
药物的心脏毒性可以表现为心脏QT间期延长、心律失常和心力衰竭等，可造成心脏不可逆损伤，甚至死亡。在使用心脏毒性药物时，应注意合理选择药物方案，监测患者心脏功能变化。特别是患有心脏基础疾病的患者，在选择药物时更应警惕心脏毒性反应的发生。
参考文献（略）
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