虽说已是2021年，但“富商不老药”NMN家族仍是一番欣欣向荣之景，全新的积极研究结果也不断涌现。像是近期NAD +被发现能辅助癌症免疫治疗[1]，为NMN与癌症的关联再度画下浓墨重彩的一笔。
然而，不同于以往直接补充NMN，该项研究使用烟酰胺（NAM）作为前体物质来提升NAD +水平。既然NMN那么贵（动辄大几千），我能否用物美价廉的NAM作为替代品呢？看完NAM的科普，你定然会有答案。
图注：NAM分子结构及常用名称。图源[2]
是糙皮病的救星，也是肌肤年轻的秘密
1937年，正值糙皮病盛行之时，NAM如天降珍宝，成为众多患者的救命良药[3]，其副作用小[4]，易溶解于水、吸收较好[5]，因此成为了治疗糙皮病的首选药物。
在帮助人类终结糙皮病后，NAM依旧扎根老本行，与困扰人类的多种皮肤健康问题斡旋，逐步奠定了在肌肤护理领域的王者地位。
例如，人体试验已经证实，仅需外用适宜浓度NAM，2周后就能显著降低皮脂排泄率[6]，还能通过抑制痤疮杆菌诱导的Toll样受体2激活，降低体内促炎因子IL-8水平[7]，消炎、抗氧化、加快血管新生促进伤口愈合[8]。
除此外，真正让NAM名声大噪，还是其偶然间被发掘，能通过阻断黑色素转移达到的美白功效[9-11]。进一步研究发现，NAM能促进表皮细胞胶原蛋白[12]及神经酰胺合成，改善肌肤屏障[13]，再加上调控p53蛋白表达[14]，共同对抗光老化。
人体试验更是表明，在接受12周5%烟酰胺的局部治疗后，中年女性的皮肤衰老（皱纹及色斑）问题得到肉眼可见的显著改善[15]。
图注：受试者在使用前与12周5%烟酰胺的局部治疗后
远不止“皮毛功夫”，
NAM体内代谢循环来咯
NAM延缓肌肤衰老确实好，但若是仅做些“表面功夫”，又好像不那么刺激。泡上一杯绿茶，派派继续外网遨游，终于探寻到作为一名抗衰达人该讲的东西。
2018年的一项研究发现，NAM能通过改善高脂饮食小鼠体内葡萄糖稳态及肝脏脂肪情况，延长小鼠的健康寿命，还参与了NAD +相关代谢过程[16]。这一发现，似乎在宣示NAM可能并不仅仅有消炎、除皱的功效。
遍寻数据库与众多文献，派派终于找到NAM代谢“宝藏地图”，想先放出与大家共享。请各位往下看：
图注：NAM主要代谢途径。图源：[17]
看到这错综复杂的箭头线框，你是否：
别担忧看不懂，时光派独家整理、划重点型NAM主要代谢通路这就为各位奉上。
图注：时光派独家整理NAM主要生物学代谢通路
从上述代谢通路中，不难发现NAM与NAD +之间“千丝万缕的纠葛”。在身体各个组织中，NAM作为前体可在NAMPT催化下生成NMN，进而转化为NAD +；而NAM同时也是NAD +在众多消耗酶（如CD38、PARPs、SIRTs）作用下的产物。
除此外，NAM还能通过去氨基反应生成NA（烟酸），借助NA的代谢通路，间接参与生物碱、柠檬酸、丙酮酸以及多种氨基酸代谢，甚至再次关联NAD +途径。
从代谢通路上看，NAM几乎“打通了”NAD +关联的“任督二脉”，那么，这是否意味着，NAM真是提升NAD +水平的物美价廉好方法？
作为前体之一，
NAM却可能无法有效提升NAD +
虽然从代谢通路上分析，NAM确实是NAD +补救合成途径中的前体，但若真用它去补充NAD +，结果可能是“赔了夫人还折兵”。
在NAD +补救合成途径中，NAMPT是反应的限速酶[18, 19]，这意味着即使你一个劲补充NAM，最后也只有很少部分会参与到合成NAD +中。甚至，先前小鼠体内研究发现，补充NAM根本无法有效提升NAD +水平[16]。
毫不夸张讲，NAM贡献的这点量，与NAD +因衰老而下降的幅度相比，实在是杯水车薪，难解燃眉之急。
用得不多、还不断生成，因此，NAM其实很容易过剩，而一旦其过量，就可能导致不少问题。
首先，从NAD +合成上讲，多余NAM可能抑制NAMPT活性[16]，进一步限制了补救合成途径；其次，在负反馈机制的调控下，过量NAM会反过来抑制包括长寿蛋白Sirtuins[20]在内的多种NAD +消耗途径。
最后，过剩的NAM作为甲基受体，还可能显著影响细胞甲基代谢，干扰DNA和蛋白质的正常甲基化[21]，造成如胰岛素抵抗、帕金森症及肝脏毒性等不良影响[22, 23]。
最后，实锤NAM无效的证据是：我们的身体在日渐衰老中，压根就不缺NAM，老年人体内NAM的含量比年轻人还要高上不少[19]。
NAD +“日薄西山”，NAM纵然有心也无力，妄图依靠摄入它来提升NAD +，怕是还没延年益寿，就要先迎接副作用的狂风暴雨，听一句劝，别尝试了。
一点讨论：NAM究竟多少才算好？
“每一个硬币都有两面”，几乎不可能存在某一绝对“好”或“坏”的事物，NAM其实也是这么一回事，在生物体内含量不同，就可能造成完全不一样的结果。
前文提到，过量NAM会抑制SIRT1，影响机体NAD +过程。但不少实验甚至是临床研究也发现，低剂量NAM正是通过抑制SIRT1与PARP1，调控细胞周期或代谢通路（如KRAS/AKT通路），以及关联基因（如Myc癌基因）的表达，进而预防或辅助多种癌症治疗[24-26]。
此外，还存在低剂量NAM可能治疗糖尿病、起到神经保护作用[27]，高剂量又会导致胰岛素抵抗、帕金森症的矛盾现象。一条大大的“U”形曲线仿佛已呈现在眼前。
“成也萧何，败也萧何”，虽然可以肯定的是，从提升NAD +角度来说，NAM真的不是个好选择，但它是否真在其他领域有用武之地，或者应该怎么用、用多少，都值得再去思考。
—— TIMEPIE ——
不想错过延寿前沿精彩内容？
那就点进时光派主页关注吧！
参考文献
[1] Wang, Y., Wang, F., Wang, L., Qiu, S., Yao, Y., Yan, C., Xiong, X., Chen, X., Ji, Q., Cao, J., Gao, G., Li, D., Zhang, L., Guo, Z., Wang, R., Wang, H., & Fan, G. (2021). NAD+ supplement potentiates tumor-killing function by rescuing defective TUB-mediated NAMPT transcription in tumor-infiltrated T cells. Cell reports, 36(6), 109516. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109516
[2] https://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine/herbs/nicotinamide
[3] Sneader W (2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. p. 231. ISBN 978-0-470-01552-0. Archived from the original on 30 December 2016.
[4] World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. pp. 496, 500. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
[5] https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1534/niacinamide
[6] Draelos, Z. D., Matsubara, A., & Smiles, K. (2006). The effect of 2% niacinamide on facial sebum production. Journal of cosmetic and laser therapy : official publication of the European Society for Laser Dermatology, 8(2), 96–101. https://doi.org/10.1080/14764170600717704
[7] Kim, J., Ochoa, M. T., Krutzik, S. R., Takeuchi, O., Uematsu, S., Legaspi, A. J., Brightbill, H. D., Holland, D., Cunliffe, W. J., Akira, S., Sieling, P. A., Godowski, P. J., & Modlin, R. L. (2002). Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 169(3), 1535–1541. https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.3.1535
[8] Ashkani Esfahani, S., Khoshneviszadeh, M., Namazi, M. R., Noorafshan, A., Geramizadeh, B., Nadimi, E., & Razavipour, S. T. (2015). Topical Nicotinamide Improves Tissue Regeneration in Excisional Full-Thickness Skin Wounds: A Stereological and Pathological Study. Trauma monthly, 20(4), e18193. https://doi.org/10.5812/traumamon.18193
[9] https://patentimages.storage.googleapis.com/85/09/7f/a544e8dd5c7562/US3937810.pdf
[10] Boissy, R.E., Minwalla, L., Bissett, D.L., Zhuang, J.C., and Chhoa, M., (2001). Niacinamide inhibits transfer of melanosomes from melanocytes to keratinocytes, 59th Annual Meeting American Academy of Dermatology, Washington.
[11] Hakozaki, T., Minwalla, L., Zhuang, J., Chhoa, M., Matsubara, A., Miyamoto, K., Greatens, A., Hillebrand, G. G., Bissett, D. L., & Boissy, R. E. (2002). The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. The British journal of dermatology, 147(1), 20–31. https://doi.org/10.1046/j.1365-2133.2002.04834.x
[12] Oblong, J.E., Bissett, D.L., Ritter, J.L., Kurtz, K.K., and Schnicker, M.S. (2001). Niacinamide stimulates collagen synthesis from human dermal fibroblasts and differentiation marker in normal human epidermal keratinocytes: Potential of niacinamide to normalize aged skin cells to correct homeostatic balance, 59th Annual Meeting American Academy of Dermatology, Washington.
[13] Tanno, O., Ota, Y., Kitamura, N., Katsube, T., & Inoue, S. (2000). Nicotinamide increases biosynthesis of ceramides as well as other stratum corneum lipids to improve the epidermal permeability barrier. The British journal of dermatology, 143(3), 524–531. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2000.03705.x
[14] Shen, S.C., Yoshii, T., Chen, Y.C., Tsai, T.H., Hu, C.H., and Lee, W.R. (2002). Niacinamide reduces DNA damage caused by reactive oxygen species, 60th Annual Meeting American Academy of Dermatology, New Orleans.
[15] Bissett, D.L., Oblong, J.E., Saud, A., and Levine, M. (2002). Topical niacinamide provides improvements in ageing human facial skin, 60th Annual Meeting American Academy of Dermatology, New Orleans.
[16] Mitchell, S. J., Bernier, M., Aon, M. A., Cortassa, S., Kim, E. Y., Fang, E. F., Palacios, H. H., Ali, A., Navas-Enamorado, I., Di Francesco, A., Kaiser, T. A., Waltz, T. B., Zhang, N., Ellis, J. L., Elliott, P. J., Frederick, D. W., Bohr, V. A., Schmidt, M. S., Brenner, C., Sinclair, D. A., … de Cabo, R. (2018). Nicotinamide Improves Aspects of Healthspan, but Not Lifespan, in Mice. Cell metabolism, 27(3), 667–676.e4. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.001
[17] https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map00760
[18] Song, S. B., Park, J. S., Chung, G. J., Lee, I. H., & Hwang, E. S. (2019). Diverse therapeutic efficacies and more diverse mechanisms of nicotinamide. Metabolomics : Official journal of the Metabolomic Society, 15(10), 137. https://doi.org/10.1007/s11306-019-1604-4
[19] Bogan, K. L., & Brenner, C. (2008). Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition. Annual review of nutrition, 28, 115–130. https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.28.061807.155443
[20] Hwang, E. S., & Song, S. B. (2017). Nicotinamide is an inhibitor of SIRT1 in vitro, but can be a stimulator in cells. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 74(18), 3347–3362. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2527-8
[21] Attwood, J. T., Yung, R. L., & Richardson, B. C. (2002). DNA methylation and the regulation of gene transcription. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 59(2), 241–257. https://doi.org/10.1007/s00018-002-8420-z
[22] Liu, M., Chu, J., Gu, Y., Shi, H., Zhang, R., Wang, L., Chen, J., Shen, L., Yu, P., Chen, X., Ju, W., & Wang, Z. (2017). Serum N1-Methylnicotinamide is Associated With Coronary Artery Disease in Chinese Patients. Journal of the American Heart Association, 6(2), e004328. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004328
[23] Hwang, E. S., & Song, S. B. (2020). Possible Adverse Effects of High-Dose Nicotinamide: Mechanisms and Safety Assessment. Biomolecules, 10(5), 687. https://doi.org/10.3390/biom10050687
[24] Tiwari, P., Sahay, S., Pandey, M., Qadri, S. S., & Gupta, K. P. (2016). Preventive effects of butyric acid, nicotinamide, calcium glucarate alone or in combination during the 7, 12-dimethylbenz (a) anthracene induced mouse skin tumorigenesis via modulation of K-Ras-PI3K-AKTpathway and associated micro RNAs. Biochimie, 121, 112–122. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2015.11.027
[25] Kim, S. K., Yun, S. J., Kim, J., Lee, O. J., Bae, S. C., & Kim, W. J. (2011). Identification of gene expression signature modulated by nicotinamide in a mouse bladder cancer model. PloS one, 6(10), e26131. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026131
[26] Kim, J. Y., Lee, H., Woo, J., Yue, W., Kim, K., Choi, S., Jang, J. J., Kim, Y., Park, I. A., Han, D., & Ryu, H. S. (2017). Reconstruction of pathway modification induced by nicotinamide using multi-omic network analyses in triple negative breast cancer. Scientific reports, 7(1), 3466. https://doi.org/10.1038/s41598-017-03322-7
[27] Knip, M., Douek, I. F., Moore, W. P., Gillmor, H. A., McLean, A. E., Bingley, P. J., Gale, E. A., & European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial Group (2000). Safety of high-dose nicotinamide: a review. Diabetologia, 43(11), 1337–1345. https://doi.org/10.1007/s001250051536
联系客服
