羊栖菜Sargassum fusiforme (Harv.) Setch.，又名Hizikia fusiforme (Harv.) Okamura.，是马尾藻科马尾藻属的一种海藻，藻体呈黄褐色、肉质多汁、营养丰富，在我国南方沿海大量养殖，因其气囊形似麦粒，故被称为海大麦。早在秦汉时期《神农本草经》就有对海藻药效的记载，常用于消痰软坚散结、利水消肿。“羊栖菜”首次出现于清代《漳浦县志》中，将其归于“蔬之属”，表明其具有长期的食用历史[1]。现代医学中，羊栖菜及其提取物常用来治疗甲状腺肿大、乳腺增生、子宫肌瘤等疾病[2]，同时因其具有丰富的营养价值以及含有钙和碘等必需元素，也被誉为“长寿菜”。
羊栖菜作为药食两用类海洋生物资源的重要组成部分，其化学成分多样、药用价值丰富，具有广阔的开发前景。作为一种具有久远药用历史的海藻，如何科学挖掘与开发羊栖菜的药效物质是目前亟需解决的科学问题。本文就现有羊栖菜的化学成分和药理活性相关研究进行归纳总结，聚焦于目前羊栖菜开发利用的前沿研究与科学问题，促进羊栖菜资源的合理开发与综合利用，为进一步深入挖掘羊栖菜的活性成分、药食功效与临床药物开发提供依据。
羊栖菜中蕴含丰富多样的化学成分，如多糖、甾醇、多酚、萜类、氨基酸、微量元素等，由于优良品系的引进和杂交技术的应用使得羊栖菜品系复杂多样，各品系化学成分和含量存在差异，因此羊栖菜化学成分研究对其进一步开发具有重要意义。
羊栖菜多糖主要由褐藻酸、褐藻糖胶及褐藻淀粉组成[3]。不同品系的羊栖菜多糖含量及组成有所差异[4]，一般来说，褐藻酸和褐藻酸盐的含量较高，褐藻糖胶和褐藻淀粉的含量较低。由于多糖类组分结构复杂，因此该类成分的具体结构需进一步研究阐明。
植物甾醇是一类存在于植物中的天然活性成分，其化学结构多为3个六元环和1个五元环缩合而成，现今广泛应用于食品、保健品等行业。在羊栖菜当中马尾藻甾醇和岩藻甾醇含量较为丰富，此外还含有许多其他类型的甾醇。
褐藻多酚是羊栖菜的一类重要活性物质，是由不同聚合度的间苯三酚（1,3,5-三羟基苯）单元构成，按相对分子质量由高到低可分为大分子和小分子褐藻多酚，大分子褐藻多酚因其易分解、易被氧化的特性，而不易得到纯品。
萜类成分是羊栖菜的主要化学成分之一，受本身结构的不稳定性和检测手段的约束，目前仅有较少文献报道萜类物质的提取和活性。
羊栖菜蕴藏丰富的氨基酸，且氨基酸组成比例均衡，是人体的优质蛋白源，具有较高营养价值[26]。
羊栖菜中含有人体所需的18种氨基酸，包括人体不能合成的8种氨基酸，其中色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸含量较高。种类多样且含量较高的氨基酸成分是羊栖菜长期作为药食两用，且得到广泛关注的基础之一，也是未来羊栖菜产业开发利用的方向之一。
羊栖菜当中含有如Fe、Mn、Zn、Mg、Ca、K、Si、P、Sr、V、Ti、I等微量元素，其中如Fe、Ca、Si、I都是人体所需的微量元素，也含有如Pb、Cd、Hg、As、Al等有害元素，且不同组织内微量元素含量不同[27]。
除了上述成分外，羊栖菜中还蕴藏着丰富的人体必需脂肪酸，张晓梅等[29]从羊栖菜当中检测到14种脂肪酸，其中饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸分别占总脂肪酸含量的47.76%、15.41%、36.82%，分别以棕榈酸、油酸、花生四烯酸为主。羊栖菜中还含有色素类物质，岩藻黄质是褐藻类特有的色素，属于类胡萝卜素中的叶黄素类[30]。岩藻黄质的分子结构特殊，化学性质不稳定，具有易被氧化性、热不稳定性、光敏感性等特点，在褐藻中主要起到协同叶绿素接受光能、转移能量的作用[31]。除此之外，邵延琳等[32]和Wang等[21]研究发现羊栖菜含有一些含氮化合物，如5-乙氧基甲基尿嘧啶、焦谷氨酸乙酯等。
上述研究为羊栖菜化学成分的分析提供重要的理论依据，同时也为羊栖菜的综合开发提供了数据支撑，促进了羊栖菜药用和食用产业的发展。
近些年关于羊栖菜活性成分的药理活性研究主要集中于抗氧化[33]、抗衰老[34]、降血糖[35]、调节肠道菌群[36]、抗肿瘤[37]、抗病毒[38]、抗菌[39]、抗炎[40]、抗凝血[41]等方面，而最新的研究表明，羊栖菜在抗阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases，AD）[42]、抗抑郁[43]方面具有显著作用，引发了国内外学者对羊栖菜的药理活性及其分子调控机制的进一步探索。
AD患者大脑中通常会出现低浓度的乙酰胆碱、高度磷酸化tau蛋白的神经元纤维缠结、β淀粉样蛋白肽聚集、高胆固醇水平等现象[44]。研究发现，羊栖菜中抗AD的活性成分，其主要作用机制为抑制乙酰胆碱酯酶活性、减少β淀粉样蛋白肽的产生、稳定脑胆固醇水平和改善认知功能障碍。
肝X受体能够促进胆固醇转化为三酰甘油而降低胆固醇水平，但一般的肝X受体激活剂存在诱发高脂血症和肝功能损伤的风险，Bogie等[46]发现含有24(S)-马尾藻甾醇的羊栖菜脂质提取物能够在不诱发不良反应的情况下激活肝X受体，改善AD小鼠短期记忆和减少β淀粉样蛋白肽的聚集。Hu等[18]发现具有较高硫酸基团含量的羊栖菜褐藻糖胶组分能够一定程度改善东莨菪碱、乙醇和亚硝酸钠处理的记忆缺陷小鼠的认知能力。早期关于AD病因研究，大多集中于胞外如胆碱能神经元的缺失和β淀粉样蛋白肽的聚集等研究，但针对上述问题的药物大多效果不佳，只能起到改善和缓解症状的作用。最新研究中羊栖菜提取物显示出显著的抗AD活性[47]，有望进一步提取有效活性成分和作为膳食补充剂辅助临床治疗。
中枢神经系统中的如5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质的代谢紊乱是抑郁症的一大特征。羊栖菜中甾醇类成分可以通过调控神经递质代谢的作用来发挥抗抑郁活性。
郭悦等[43]通过建立抑郁小鼠动物模型，利用不同溶液萃取羊栖菜，发现石油醚层、醋酸乙酯层和水层能够明显缩短抑郁小鼠在强迫游泳实验（forced swimming test，FST）和小鼠悬尾实验（tail suspension test，TST）不动时间，表明羊栖菜提取物具有抗抑郁活性。顾丽霞等[48]进一步明确了羊栖菜药理活性成分，对相对分子质量不同的多酚进行抗抑郁活性研究，发现相对分子质量小的组分能够显著缩短小鼠FST和TST不动时间，其原因可能是小分子物质更易通过血脑屏障而作用于小鼠的中枢神经系统，但其具体的活性成分尚未阐明。而Jin等[49]和Zhen等[50]分别从羊栖菜提取得到的2种甾醇类物质马尾藻甾醇和岩藻甾醇，发现其能够明显缩短小鼠FST和TST不动时间，通过提高小鼠大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素的含量来起到抗抑郁效果。
综上，这些研究表明羊栖菜中部分多酚和甾醇类物质具有抗抑郁作用，且各项研究中进行的旷场实验都证实不存在中枢兴奋性而导致的不动时间缩短，但其作用机制和具体活性成分仍有待进一步研究。
已有研究表明，羊栖菜多糖类成分具有抗氧化、抗衰老的作用，其作用机制为提高抗氧化酶活性、降低活性氧水平、激活有关信号通路等。评价抗氧化活性可通过测定超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）的活性，总抗氧化能力（T-AOC）、活性氧、丙二醛、抗超氧阴离子自由基（ASAFR）的水平等重要指标。Kelch样ECH相关蛋白1/核因子E2相关因子2/抗氧化响应元件（Keap1/Nrf2/ARE）信号通路是维持机体氧化还原平衡的重要因素[34]，因此Nrf2被认为是调控衰老的重要因子，正常情况下，Keap1会与Nrf2蛋白结合维持细胞稳态，当细胞处于氧化应激状态时，Nrf2会被释放出来，进入到细胞核与ARE结合，激活下游多种保护性基因的表达，提高抗氧化酶活性。
羊栖菜多糖的抗氧化、抗衰老活性已在早期的一些抗氧化指标监测中得以证明，目前认为Nrf2/ARE信号通路的激活以及JNK蛋白的特异性识别Nrf2是羊栖菜多糖发挥活性的重要因素，但还需进一步探究羊栖菜多糖激活Nrf2/ARE信号通路和影响有关JNK等蛋白表达的作用机制。
羊栖菜多糖还能够通过抑制α-葡萄糖苷酶活性、辅助降糖药等途径发挥降血糖活性。张梦晴[35]开展体外对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷实验发现羊栖菜中酸性多糖对α-葡萄糖苷酶活性呈可逆混合型抑制（IC50值0.681 mg/mL），优于阿卡波糖（1.308 mg/mL），并且具有一定的温度和酸碱稳定性。但有关研究指出，不同提取条件得到的羊栖菜多糖对α-葡萄糖苷酶的抑制类型也存在差异[57]。
Jia等[59]通过建立高脂饮食的糖尿病小鼠模型，在糖化血红蛋白的监测中发现羊栖菜多糖组比二甲双胍组更能维持血糖稳态，并且小鼠血脂异常、氧化应激和肾损伤等症状都得到缓解且具有促进肝脏和骨骼肌中的糖原合成等作用。
在此基础上，Wu等[60]与Li等[61]发现羊栖菜多糖与相对低剂量的二甲双胍或阿卡波糖联合使用能够在控制2型糖尿病小鼠空腹血糖、改善胰岛素抵抗和减轻肾损伤等方面展现出较好的药效作用。
综上所述，羊栖菜多糖在体外和体内实验中都表现出良好的降血糖活性，多以α-葡萄糖苷酶抑制剂和辅助降糖药的形式出现，具有应用于治疗2型糖尿病的潜力。
肠道菌群的紊乱会导致机体产生内毒素血症及产生炎症导致机体功能紊乱，而长期服用羊栖菜提取物可调节肠道菌群来起到缓解症状、延缓衰老的作用。
Wu等[62]、Liu等[63]和Cheng等[64]研究结果表明，分别给予2型糖尿病小鼠羊栖菜多酚与萜类等相对分子质量较小的化合物、褐藻酸盐、褐藻糖胶，其肠道中Proteobacteria和Romboutsia等菌群的丰度降低，糖尿病症状得以改善，其机制可能与肠道代谢物的改变有关。
除改善糖尿病症状外，羊栖菜多糖还能使衰老小鼠的肠道菌群恢复活力，胡晨熙[65]发现长期ig羊栖菜多糖的老年小鼠，其肠道菌群组成呈年轻化，与中年小鼠的肠道菌群的结构相似。羊栖菜提取物的长期服用有益于改善肠道生理功能，但仍需进一步研究分析肠道菌群的组成与其他代谢性疾病之间的关系。
多糖类化合物常出现于临床抗肿瘤药物治疗，大量研究表明羊栖菜多糖是羊栖菜发挥抗肿瘤活性的主要药效物质，但是褐藻多酚等其他物质的抗肿瘤活性鲜有报道[66]。现有研究表明羊栖菜多糖作用途径主要有阻滞细胞周期[67]、调节免疫功能[68]、抑制肿瘤血管形成[69]、诱导肿瘤细胞凋亡[70]等。
羊栖菜多糖常阻滞肿瘤细胞停留于G0/G1和S期，但会因不同的肿瘤细胞以及作用时间，阻滞时期相对应的发生改变[67,71]。前期研究评估羊栖菜多糖的促进免疫功能时，发现其能够提高小鼠体内自然杀伤细胞的杀伤活性和巨噬细胞的吞噬活性[68]、促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）、γ干扰素等细胞因子的分泌[72]、加速脾淋巴细胞的增殖和诱导免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）的产生[73]。
此外，研究发现羊栖菜多糖可作用于肿瘤细胞的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路来抑制肿瘤的生长[74-75]。B淋巴细胞瘤-xL（B-cell lymphoma-xL，Bcl-xL）和Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）是机体内主要的凋亡调节因子，羊栖菜多糖还可上调Bax/Bcl-xL的值引起线粒体诱导的细胞凋亡[17]。除上述几种作用机制外，陈慧玲等[76]监测羊栖菜多糖作用于人肺癌SPC-A-1细胞的裸鼠移植瘤模型中基质金属蛋白酶和钙粘蛋白的表达，研究发现基质金属蛋白酶水平下调，钙粘蛋白水平上调，表明羊栖菜多糖能够抑制肿瘤的转移。相关研究见表3。
尽管羊栖菜多糖的抗肿瘤活性已得到研究者的广泛关注与证实，但羊栖菜多糖的结构与抗肿瘤活性之间的构效关系有待进一步阐明，未来仍需特异性靶向调控药效机制的微观分子元件以更深层次探讨羊栖菜多糖的抗肿瘤作用机制，为临床治疗提供新的治疗策略。
抗病毒药物的研发往往面临毒副作用大的问题，而现代研究认为羊栖菜提取物具有一定的抗病毒活性，且其不良反应较小。岳路路等[38]将羊栖菜提取物和利巴韦林对呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、单纯疱疹病毒、肠道病毒71型、柯萨奇病毒系列A16、B2、B3、B5的抗病毒作用进行比较，发现羊栖菜提取物对RSV、肠道病毒71型和柯萨奇病毒A16的EC50为7.38、2.13、5.45 μg/mL，远优于利巴韦林（EC50值为20.00 μg/mL），但其缺陷在于尚未对该提取物进行化学成分的鉴定。而Chathuranga等[77]对羊栖菜中抗RSV活性物质进行研究，发现其提取物中的部分酚类化合物可以在RSV感染小鼠上起到抗病毒的作用。
羊栖菜中多酚类、甾醇类等活性物质，对多种耐药菌均具有抑菌活性。吴越[78]发现羊栖菜褐藻多酚对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌均具有较强抑制活性。而孙瑜等[39]则是对羊栖菜甾醇的抑菌活性进行探究，发现其对金黄色葡萄球菌、变形链球菌、大肠杆菌菌株（1924和1356）均具有抗菌作用。Li等[79]将降解羊栖菜多糖进行羧甲基化和异羟肟酸化修饰，发现修饰化多糖能够抑制菌株吸收生长所需的铁，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌均具有显著的抑菌活性。此外，还有研究发现羊栖菜乙醇提取物对致病性海洋弧菌具有抑制作用[80]。
羊栖菜褐藻糖胶和多酚类表现出明显的抗炎活性，其主要作用机制为抑制炎症因子的产生、抑制诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和炎症蛋白环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白的表达、抑制一氧化氮的生成。
Wang等[40]和倪立颖等[81]通过建立脂多糖诱导的炎症斑马鱼模型，分别发现羊栖菜褐藻糖胶和多酚使受炎症损伤的斑马鱼胚胎存活率升高、一氧化氮和活性氧生成率降低，前者还发现褐藻糖胶能够抑制脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞中TNF-α、一氧化氮、前列腺素E2、IL-1β和IL-6等炎症因子的产生，调控巨噬细胞中的NF-κB信号通路来抑制iNOS和COX-2蛋白的表达。
羊栖菜褐藻糖胶是一种硫酸化多糖，具有类肝素多糖结构，能够起到抗凝作用[8]。刘雪等[41]将羊栖菜褐藻糖胶分成多个寡糖组分，发现各组分都能延长活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），但对凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和凝血酶时间（thrombin time，TT）没有明显影响，并推断其中最佳寡糖组分是由于其硫酸基团含量和相对分子质量大而使其抗凝血活性优于其他组分，Sun等[82]对相对分子质量不同的羊栖菜多糖抗凝血活性进行探究，发现相对分子质量大小会对APTT、TT产生影响，其中PT与多糖中的岩藻糖含量呈正相关，硫酸化多糖本身硫酸盐含量、取代基、组成结构也会影响抗凝活性。
羊栖菜作为一种具有久远药用历史的海藻，近年来也因其极高的营养价值又得到了人们的重视，表明其具有作为高价值化合物来源的巨大潜力。现代研究表明，羊栖菜的化学成分包括多糖、多酚、甾醇、萜类、氨基酸、微量元素、色素以及脂肪酸等，并表现出多种药理活性，如抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、降血糖、调节肠道菌群、抗凝血等，且目前研究发现羊栖菜在抗AD和抗抑郁具有显著活性，但在当前研究中有以下几个问题。
羊栖菜品系鉴别障碍与质量标准不同在一定程度上阻滞了羊栖菜药用价值的挖掘与新药的开发。优良品系的引进和杂交技术的应用使得羊栖菜的品系复杂多样，且羊栖菜的品系与培育环境差异往往导致其各组分含量差异较大，目前国内外缺乏对羊栖菜各品系的鉴别方法以及规范化命名标准，研究者大多是利用气囊特征、主枝和侧枝的直径等基础数据进行辨别，缺乏科学的表型和基因型判定依据。
药效物质与作用机制的关系有待更深层次的挖掘。羊栖菜具有丰富的生物活性成分，其中羊栖菜多糖已被广泛研究，但该研究方向存在以下难点亟需解决：
第一，由于缺乏科学规范的质量控制标准与品系鉴定方法，部分研究对羊栖菜来源、品系、多糖的提取部位并未做出全面、准确的阐述，导致部分研究的结论并无可参考的意义；
第二，羊栖菜多糖含量复杂、空间结构多变，因而难以从中提取出活性高、成分与结构明确的多糖提取物，且大多数研究并未对提取物进行成分鉴别与含量测定，导致研究结果的重现性较差；
第三，羊栖菜相较于其他药食两用类海藻所含酚类和甾醇类等活性成分的含量具有一定优势，且最新研究表明该类提取物在抗AD、抗抑郁方面的作用显著，而针对药理活性与作用机制的研究较少，有待进一步研究和挖掘；
第四，尽管羊栖菜多样的药理活性已得到广泛验证，但大多研究仅通过运用混合提取物验证其治疗作用，缺乏临床数据支撑，有待进一步分离、提纯单体化合物并挖掘单体药效物质的作用机制。
综上，本文综述了以下方面旨在推动羊栖菜的开发利用：第一，优化品种选育技术，运用科学的杂交手段培育出高产量、高品质、高价值的羊栖菜品系，建立科学的羊栖菜品系鉴别与命名方法，推动构建质量控制标准；第二，运用新兴技术如X射线衍射和原子力显微镜等完善对羊栖菜多糖的鉴别与含量测定，明确其化学结构并深层次挖掘其分子水平的调控机制。第三，优化对活性物质分离、提取手段，开发高纯度的活性单体化合物并进行临床转化，为海洋生物医药新产品开发与临床应用治疗提供科学支撑。
本文综述了羊栖菜的化学成分和药理活性，目的是为了人们能够对羊栖菜有更全面的认识，促进其作为优质海洋资源的可持续利用，助力于保健和医药行业的发展。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：何维彬，高 亮，艾玉廷，周建富，龚行楚，杨振中，蒋剑平．羊栖菜化学成分及药理活性研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(7):-2337.
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