整理：月下荷花
来源：肿瘤资讯
美国ASCO 2016临床癌症进展报告对近几年癌症治疗和研究领域的顶级进展进行了总结，报告包括六个部分内容：癌症发生与治疗进展总结、年度最具现实意义的进展-免疫治疗、癌症预防进展、癌症整体治疗进展、患者治疗进展以及对未来的展望。其中有些进展已应用于临床并明显改善患者生存，另有一些进展为将来的研究指明了方向。肿瘤资讯对该报告进行了详细的总结，为大家一一呈现！
癌症整体治疗进展
目前大量研究仍在探讨如何改善现有治疗以及发展新的治疗，2014年10月至2015年10月FDA批准了10种新药和1种癌症预防疫苗，包括免疫治疗（blinatumomab、纳武单抗和地努图希单抗）和5种新的靶向药物（奥拉帕尼、帕博西尼、兰伐替尼、帕比司他和索尼得吉）。此外FDA还增加了12种药物和治疗装置的治疗范围。这些都拓宽了癌症治疗的选择。
除了免疫治疗大获成功外，2015年最显著的进展还包括内分泌治疗、化疗和手术，这些治疗有助于改善乳腺癌、头颈癌、直肠癌和胃癌以及肉瘤的治疗结果。此外研究者还采用一种独特的非侵袭性的装置治疗致死性极高的脑肿瘤。
精准医疗正在成为许多癌症的主流治疗，对肿瘤生物学的理解、对肿瘤形成和转移分子水平的认识正在不断扩大治疗选择，用于难以治疗癌症的新的靶向治疗也正在不断涌现。
1.治疗脑肿瘤的新装置
恶性胶质瘤是最常见、也是致死性最高的肿瘤，生存达5年的患者不足10%。尽管初始治疗可以获得缓解，但肿瘤常常会复发并向脑内其它区域快速播散。
早期研究显示有一种可以改善恶性胶质瘤结果的方法-肿瘤治疗区域（TTFs），它能阻止快速分裂的肿瘤细胞生长。TTFs是一种低强度电子区域，能够穿透皮肤。试验中新诊断恶性胶质瘤的患者手术后在标准放疗和化疗基础上联合TTFs治疗，能延迟疾病进展，TTFs组2年生存率43%，对照组只有29%。
TTFs装置以往曾获批治疗复发恶性胶质瘤，2015年FDA批准其用于治疗新诊断的恶性胶质瘤。该装置对患者生活质量的影响仍有争议，因为一些患者认为TTFs设备穿戴起来很繁重。
2. 逆转乳腺癌复发
（1）年轻高危乳腺癌患者受益于卵巢抑制
ER阳性乳腺癌的初始治疗包括手术、放疗或化疗，绝经前女性辅助性内分泌治疗推荐他莫昔芬预防复发，特别是高风险患者。因为雌激素有促进乳腺癌的作用，一些专家认为阻滞卵巢产生雌激素会进一步减缓肿瘤生长、延长复发时间，卵巢功能可以采用化学抑制、手术去势或放疗抑制。
2015年上述假说得到了证实，一项III期研究显示卵巢抑制联合内分泌治疗能改善绝经前高复发风险患者的治疗结果。与低复发风险患者相比，高复发风险患者的肿瘤倾向于更大、级别更高，通常已发生淋巴结转移，所有高风险患者都应接受过化疗。
5年时他莫昔芬单独治疗的高复发风险患者仍处于无病生存的比率为78%，而卵巢抑制联合他莫昔芬为82%，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂依希美坦为86%。同预期的一样，加入卵巢抑制可导致绝经期症状。
卵巢抑制获益最多的是＜35岁的患者，这类患者几乎都接受过化疗，5年无病生存率他莫昔芬68%，卵巢抑制联合他莫昔芬79%，卵巢抑制联合依希美坦83%。未接受过化疗的低复发风险患者，各种类型辅助治疗结果相似，＞95%的患者5年时仍为无病生存。所以辅助性内分泌治疗联合卵巢抑制应作为绝经前ER/PR阳性乳腺癌的标准治疗，特别是高复发风险接受过化疗者。
（2）芳香化酶抑制剂-DCIS的另一种选择
DCIS患者发生侵袭性乳腺癌风险增加，为了降低风险，推荐ER阳性DCIS患者保乳术后接受5年他莫昔芬治疗。一项研究在绝经后DCIS患者中比较了芳香化酶抑制剂阿那曲唑和他莫昔芬，结果显示阿那曲唑对绝经后患者疗效非常好，10年无病生存率高于他莫昔芬，分别为93%和89%，主要获益者为＜60岁绝经后患者。因此他莫昔芬和芳香化酶抑制剂都可用于预防乳腺癌复发。
2种内分泌药物的副作用并不相同，阿那曲唑副作用是加速骨质疏松，增加骨折风险，与他莫昔芬相比更易出现关节痛，但较少出现潮热和静脉血栓。他莫昔芬轻微增加子宫癌风险。专家认为2种治疗方法都有其各自的风险和获益，患者选择治疗时要综合考虑。
3.ASCO开展TAPUR精准医疗试验
（1）靶向治疗
遗传学异常可导致某种蛋白过度产生或产生不正常蛋白，从而促进细胞不断生长和分裂，靶向治疗通常采用特殊设计的小分子药物精准靶向癌细胞或肿瘤周边组织，阻止上述过程发生。
精准医学的发展有赖于对肿瘤生物学的理解，研究表明特异性分子易感性是发展分子靶向药物的关键。2015年在靶向治疗上取得了巨大成功，许多新的治疗方法能减慢进展期肿瘤生长。此外有很多靶向肺癌少见遗传学异常的药物问世，为肺癌的治疗带来新的希望。
FDA批准了2类新药，奥拉帕尼治疗进展期卵巢癌，帕博西尼治疗进展期乳腺癌，每种药物都是特异性阻滞加速肿瘤生长的分子异常。研究者还利用癌症遗传学图谱来发现已有药物的新应用，例如靶向药物依鲁替尼获批用于慢性淋巴细胞白血病，通过遗传学研究发现它对另一种血液肿瘤也有治疗作用，即具有同样遗传学改变的华氏巨球蛋白血症（WM）。
另一项研究证实索拉非尼对急性髓系白血病（AML）有治疗作用，该药既往获批治疗肝癌、肾癌和甲状腺癌，因为几种类型的癌症具有相同的分子异常。另一获批治疗甲状腺癌的药物卡博替尼还能延迟肾癌和NSCLC的疾病进展。
（2）靶向肺癌的少见靶点
遗传学异常导致细胞异常产生某种蛋白进而发生癌症。2014年的地标研究发现2/3的进展期肺腺癌至少存在1种可导致癌症的遗传学改变，这意味着大多数肺腺癌患者可能会获益于靶向治疗，但目前只有小部分患者有明确治疗靶点。研究中最常见的遗传学异常是KRAS突变，占25%，敏感EGFR突变17%，ALK重排8%，其它EGFR突变4%，ERBB2突变3%，BRAF突变2%。
目前已有几种靶向药物用于治疗EGFR突变肿瘤：厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼；克唑替尼和色瑞替尼用于ALK重排肺癌，但不是所有ALK阳性NSCLC都有治疗反应，还有一些患者不能耐受上述治疗，因此发展新的治疗药物任重道远；目前尚无药物靶向最常见的KRAS突变。
一项II期研究发现了一种用于ALK阳性、克唑替尼耐药NSCLC的治疗。该研究中新型ALK抑制剂阿昔替尼可使一半肿瘤缩小，中位反应持续时间超过11个月，阿昔替尼还能使近60%的脑转移灶缩小，27%的患者出现严重副反应如呼吸困难和肺栓塞。
2013年6月FDA授予阿昔替尼突破性治疗设计，2014年在日本获批治疗进展期或复发ALK阳性NSCLC，2015年12月FDA加速审批治疗转移性ALK阳性、克唑替尼治疗后进展或不耐受的NSCLC，但仍需更多研究证实其有效性。还有许多其它ALK抑制剂疗效似乎优于克唑替尼或对克唑替尼耐药肿瘤有效，这些药物目前正在临床试验阶段。
现有研究表明少见遗传学异常驱动的肺癌也能获益于靶向治疗。一项早期临床试验中克唑替尼可使72%的ROS1基因重排肿瘤缩小，中位治疗反应持续时间超过17个月，ROS1重排只在1%的NSCLC中存在。大约28%的RET重排NSCLC对卡博替尼治疗有反应，该药以往获批治疗甲状腺癌，中位疾病进展时间7个月。
一项小型研究显示靶向药物达拉非尼对进展期、BRAF V600E突变的NSCLC具有活性作用，63%的肿瘤缩小，治疗副作用多为轻度，最常见为发热、腹泻、恶心和呕吐。达拉非尼已获批治疗同样具有BRAF V600E突变的黑色素瘤。此外大型基因组研究还鉴定了一组少见的NSCLC，可能对MET抑制剂治疗有反应。
虽然ALK、ROS1、RET和BRAF突变发生频度低，但NSCLC发生率高，仍有大量患者可从新的靶向治疗中获益。需要更多研究明确如何对少见遗传学异常进行筛查，新技术如二代基因测序可能会帮助更多的患者获得靶向特异性突变治疗的机会。
（3）血液系统肿瘤的靶向治疗进展
华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见、进展缓慢的淋巴瘤，可发生于身体任何部位，可向任一器官组织播散，一旦WM诊断，通常已累及血液和骨髓。WM患者有时血液粘稠度增加，产生症状如头痛、视力模糊、眩晕和呼吸困难。治疗包括等待观察、化疗和单克隆抗体。2015年WM的治疗发生了变化，因为一种新的靶向药物对多数WM患者有效。
2012年首次报道WM经常发生一种遗传学突变，该异常导致BTK激酶蛋白活化，驱动肿瘤生长。其后小型研究显示采用靶向药依鲁替尼阻滞BTK通路是WM非常有前景的一种治疗，研究中90%既往接受过治疗的WM都对依鲁替尼治疗有反应，2年生存率超过95%，这些结果促使FDA 2015年1月批准依鲁替尼治疗WM。
索拉非尼靶向阻滞促进癌细胞生长和血管生成的分子，FDA已批准其用于肝癌、肾癌和甲状腺癌。早期研究显示索拉非尼可能对AML有效，因为它能阻滞AML中几个关键的分子异常，首个采用索拉非尼治疗新诊断AML临床试验的前期数据已证实了索拉非尼对AML的活性作用。
随访3年，接受索拉非尼 标准化疗和安慰剂 标准化疗的患者无复发率分别为56%和38%，3年总生存分别为63%和56%，最常见的严重副反应包括发热、出血，索拉非尼组患者发生率更高。该研究仅限于＜60岁的成年。另有一项老年AML索拉非尼治疗的研究，研究显示患者不获益于索拉非尼治疗。上述结果仍需大型研究进一步评估。
（4）同源DNA修复：卵巢癌的新靶点
2014年下半年FDA批准奥拉帕尼治疗具有BRCA基因突变的进展期浆液性卵巢癌，这标志着30年来首次在高级别浆液性卵巢癌的治疗上有了新的进展。浆液性卵巢癌是最常见的卵巢癌类型，占所有卵巢癌的2/3。
15%的卵巢癌与遗传性BRCA基因突变有关，该基因编码修复受损DNA的蛋白。奥拉帕尼是PARP抑制剂，能够阻滞DNA修复。2015年PARP抑制剂的研究稳步进展：哪些患者可能获益于PARP抑制剂治疗以及新的PARP靶向药物不断研发问世。
由于BRCA1或BRCA2基因突变癌细胞本身修复DNA损害的能力下降，这种癌细胞对PARP抑制剂尤其敏感，药物可完全阻滞DNA修复机制，导致细胞最终死亡。大约一半的高级别卵巢癌具有其它的DNA修复缺陷突变，这可能会使得癌细胞对PARP抑制剂敏感，而没有DNA修复缺陷突变的健康细胞在PARP阻滞治疗时仍能存活。
奥拉帕尼获批是源于一项试验研究，该研究中患者为铂剂敏感的、复发浆液性卵巢癌，前期结果显示与安慰剂相比，奥拉帕尼延长疾病进展时间7个月，BRCA突变患者奥拉帕尼治疗获益最多，但需要更长随访明确是否奥拉帕尼能延长总生存。常见副反应包括疲劳、贫血，严重治疗相关反应为小肠梗阻。
其它研究还显示对化疗耐药的卵巢癌患者可能也会获益于奥拉帕尼治疗，一项研究显示奥拉帕尼与化疗联合能延长疾病进展时间3个月，该研究中获益最多的仍是具有BRCA突变的患者。目前有关奥拉帕尼的维持治疗试验正在进行中。
还有研究正在探讨PARP抑制剂如何更有效的发挥治疗作用，一项研究发现奥拉帕尼与西地尼布联合可延长复发浆液性卵巢癌疾病进展时间8个月，优于单药奥拉帕尼，不具有遗传性BRCA突变的患者从联合治疗中获益最多。西地尼布主要靶向肿瘤血管生成。
此外研究者还尝试鉴别哪些患者最可能从PARP抑制剂治疗中获益。例如当肿瘤具有 RAD51C基因突变时对另一种PARP抑制剂鲁卡帕尼反应良好，RAD51C基因也与DNA修复有关。与奥拉帕尼一样，鲁卡帕尼对具有BRCA突变的卵巢肿瘤也有治疗作用，可使66%的肿瘤缩小。
更重要的是鲁卡帕尼对BRCA阴性、同源DNA修复缺陷导致杂合性缺失的肿瘤也有治疗作用。一项II期研究中复发卵巢癌患者接受鲁卡帕尼治疗，具有杂合性缺失的患者治疗反应率为32%，最常见副反应为消化道症状、疲劳、贫血和肝酶增高。
2015年FDA授予鲁卡帕尼突破性治疗设计，用于治疗BRCA阳性进展期卵巢癌，关于鲁卡帕尼的更多研究正在进行中，尝试明确可预测PARP阻滞治疗有效的分子特征，肿瘤组织的基因组分析也显示更多的分子异常都可用作为靶向治疗的靶点。
（5）帕博西尼成为乳腺癌治疗新标准
2015年ER阳性乳腺癌拥有了一项新的治疗手段，该类型乳腺癌最常见，占所有乳腺癌的2/3。ER阳性乳腺癌在雌激素的刺激下生长，阻滞雌激素产生或阻断其受体是ER阳性乳腺癌治疗的根本策略。
近年研究发现CDK4和CDK6蛋白在ER阳性乳腺癌中发挥关键作用，2项大型研究显示帕博西尼阻滞CDK4和CDK6能改善治疗结果。第一项研究中比较标准内分泌治疗来曲唑与来曲唑 帕博西尼治疗绝经后进展期ER阳性、HER2阴性乳腺癌，联合组无进展生存20个月，单药来曲唑组10个月。据此2015年FDA批准帕博西尼联合来曲唑初始治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌。
进展期乳腺癌初始内分泌治疗耐药后的治疗通常为化疗，虽然化疗有效，但很多患者不能耐受化疗副作用，另一项研究评估了帕博西尼是否能延缓化疗的使用。研究中患者皆为ER阳性、内分泌治疗复发或进展的乳腺癌， 给予帕博西尼联合氟维司群或氟维司群单药治疗，联合组疾病进展时间明显长于单药组，分别为9.2个月和3.8个月，不论是否绝经均获益帕博西尼治疗。
总之现有研究结果支持使用帕博西作为ER阳性进展期乳腺癌的标准治疗之一，但仍需要更多研究证实帕博西尼对总生存和生活质量的影响。
（6）进展期肾癌的治疗选择增加
经标准治疗后进展的进展期肾癌迫切需要更好的治疗选择。2015年发表的研究显示有2种新的治疗非常有前景：免疫治疗和一种靶向药物，这二种治疗的疗效都超过了二线标准治疗依维莫司。
靶向药物卡博替尼阻滞多个与癌症发生发展有关的途径如RET、MET和VEGFR2。该药曾获批治疗进展期甲状腺癌。以往曾接受过治疗的转移性肾癌患者，卡博替尼和依维莫司治疗中位疾病无进展时间分别为7.4个月和3.8个月。另一项分析显示卡博替尼有延长总生存的趋势，但仍需长期随访进一步明确。副反应发生率二药相似，严重副反应卡博替尼组更高。
（7）辅助化疗延长胃癌生存
局限期胃癌可通过手术治愈，但复发很常见，大约40%的患者术后2年内复发，复发后治疗困难，生存期短。近期研究证实术后化疗能改善治疗结果，研究中对II –IIIB期胃癌术后辅助卡培他滨 奥沙利铂与观察进行了比较，结果表明辅助化疗能降低术后复发风险42%，预期5年生存率78%，而观察组为69%。
（8）软组织肉瘤的新治疗
进展期软组织肉瘤的预后很差，生存通常不足1年，初始化疗后进展的疾病几乎没有治疗可选。早期研究结果显示了一种很有前景的治疗方法，主要用于2种常见的软组织肉瘤脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。
耐药肉瘤患者接受艾日布林化疗能延长中位生存2个月，这是20年来首个研究证实能改善肉瘤生存的新药。肉瘤的治疗非常困难，即使2个月的改善也意味着进步，虽然如此仍要权衡获益与副作用。艾日布林是抗微管药物，阻滞细胞分裂， 2010年FDA批准艾日布林治疗乳腺癌。
另一项早期研究结果显示化疗药物trabedectin对耐药肉瘤有治疗作用，与达卡巴嗪相比，trabedectin治疗脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的疾病无进展时间为10周，但仍需长期随访确定是否能改善总生存。Trabedectin最常见的副反应为消化道症状、疲劳、头痛和组织肿胀，严重副反应包括白细胞减少、肝酶升高。
Trabedectin的抗肿瘤作用是多方面的：阻滞细胞分裂、阻滞基因转录和DNA修复，最近研究发现trabedectin还能影响肿瘤微环境。2015年10月FDA批准trabedectin治疗不能手术的耐药脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。
虽然生存获益很小，但时至今日软组织肉瘤患者生存毫无改善，寄希望于这些微小的进步能为难于治疗肿瘤的临床试验提供更多的机会。
（9）手术进展
对于大多数癌症，手术仍是最主要的治疗部分，手术虽然可以挽救生命，但它也会带来并发症，影响患者生活质量。目前关于手术的新理念包括：明确了头颈癌颈部淋巴结手术何时进行最恰当；另有大型研究显示直肠癌腹腔镜手术也是很好的选择，该手术侵袭性小，且不影响生存获益，风险小于传统手术；腔内边界刮除术切除早期乳腺肿物，明显减少再次手术的风险。
①颈部淋巴结切除：何时最恰当？
头颈癌经常传播至颈部淋巴结，医师通常推荐预防性颈部淋巴结切除减少复发或播散风险。除了麻醉和手术风险，颈部淋巴结手术还可能损害支配唇和舌的神经，影响颈和肩的运动，影响说话和吞咽。为了避免上述风险，一些患者更愿意在癌症复发或加重时再切除淋巴结，近期2项大型研究结果能帮助医师和患者决定何时进行手术。
一项III期研究在印度进行，结果表明早期口腔癌患者择期颈部淋巴结切除获益。初步数据显示择期颈部淋巴结手术减少一半的复发风险，增加3年生存率12%。该研究很可能促进更多早期口腔癌患者进行择期淋巴结手术。
另一项大型研究探讨了进展期HNC患者在化疗和放疗结束后是否可以通过PET/ CT动态监测择期颈部淋巴结手术，研究中一组鳞癌HNC患者在放化疗前后接受了颈部手术，另一组患者放化疗后行PET/ CT监测，结果异常时再行颈部手术。二组患者生存无差异，PET/CT组患者手术治疗明显少于对照组，并发症也明显减少。这说明进展期HNC放化疗后采用PET/CT监测是安全的。
②直肠癌：腹腔镜手术超越传统手术
直肠癌患者有2种手术选择：腹腔镜手术和传统开腹手术。腹腔镜手术以几个小的切口代替一个大的手术切口，它和传统手术一样安全，且术后恢复时间更短。大型研究比较了腹腔镜手术和传统手术治疗直肠癌，结果显示腹腔镜手术可以改善部分患者的治疗结果，二组局部复发率没有差别，腹腔镜术后远端直肠癌局部复发少于传统手术。
腹腔镜手术组3年无病生存75%，传统手术组71%，III期直肠癌腹腔镜手术的3年无病生存65%，传统手术组52%。无论何种分期，2种手术的3年总生存相近。这说明腹腔镜手术由经验丰富的医师执行时，不逊于传统手术，至少某些类型的直肠癌是这样的。
③腔内边界刮除术
许多早期乳腺癌患者接受肿块切除术，术中医师不但要切除肿瘤，还要切除一些肿瘤周边正常组织，这些正常组织称作手术切缘。切除标本镜下检查，如果切缘或极靠近切缘处有肿瘤细胞，称作切缘阳性，反之为切缘阴性。
40%的早期乳腺癌肿块切除术后标本切缘阳性，此时医师通常推荐第二次手术切除更多的组织，因为残留癌细胞增加复发风险。一项近期研究显示可以通过某种方法降低二次手术的需求，该研究中采用腔内边界刮除术，术中将肿瘤周边组织切除的更多以增加阴性切缘率，这项新技术使再次手术机会降低了一半，而且也不增加对外观的影响。
这项技术在乳腺癌患者中迅速应用，使更多患者免受二次手术损伤，并能尽早开始治愈性的治疗，而且它还降低了乳腺切除术的比率，减少了乳腺癌治疗的整体花费。
（10）早期乳腺癌放疗进展
许多早期乳腺癌保乳手术后接受放疗以减少复发风险，某些特殊情况下如肿瘤较大或肿瘤播散至较多淋巴结时，在乳腺切除术后也推荐放疗。肿块切除术后，多数患者接受全乳放疗，而区域性淋巴结放疗只推荐给某些特定的患者，如癌症已播散至邻近淋巴结或高危复发的患者，因为能减少复发并改善生存。
2项大型临床研究显示，早期乳腺癌在全乳放疗基础上加入区域淋巴结放疗能改善术后结果，减少复发风险，但总生存没有获益。第一项研究中早期高危复发风险的乳腺癌患者，淋巴结可为阳性或阴性，肿块切除术和辅助治疗后，接受全乳 区域淋巴结放疗或单独全乳放疗，二组10年生存率没有显著差异，但区域淋巴结放疗组的无病生存率更高。
第二项研究中患者接受全乳或肿块切除术后，评估区域淋巴结放疗 全乳放疗/胸壁放疗，结果10年时总生存无明显改善，但可轻微增加无病生存率，乳腺癌相关死亡略减低。区域淋巴结放疗增加治疗并发症，如肺炎、淋巴水肿、心脏疾病和二重癌。需要更多研究鉴定哪些患者最能获益于全乳放疗联合区域淋巴结放疗。
系列更多报道，敬请期待！
来源：http://www.asco.org/research-progress/reports-studies/clinical-cancer-advances
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