乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考

引用本文: 江泽飞, 王晓迪. 乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考 [J]. 中华外科杂志,2015,53( 12 ): 895-900.

激素受体阳性[hormone receptor ＋，HR(＋)]的乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，内分泌治疗是这部分患者辅助治疗及晚期治疗的主要治疗手段。2014年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)更新了HR(＋)乳腺癌的辅助内分泌治疗指南[1]；随后国际多中心TEXT、SOFT研究结果公布，使绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗成为近期最受人关注的话题。2015年，St. Gallen共识会议就早期乳腺癌的治疗决策进行了更为深入的探讨，越来越多的目光聚焦于'从个体化治疗到精准医学'[2]，各方对乳腺癌的内分泌治疗给予了更多关注；但不同时期设计的研究其结果不一乃至互相矛盾，造成临床决策上的困难。我们试图就乳腺癌内分泌治疗热点问题，回顾相关循证医学数据，结合临床经验，阐述观点供大家思考讨论。

一、绝经前HR(＋)乳腺癌辅助内分泌治疗

(一)绝经前、低危HR(＋)患者标准治疗：5年他莫西芬(tamoxifen，TAM)治疗

自从TAM应用于HR(＋)的乳腺癌的内分泌治疗以来，已有多个临床研究聚焦于它的疗程和疗效，研究结果奠定了5年TAM作为标准辅助治疗的地位[3]。2011年EBCTCG基于20项研究的Meta分析结果显示，HR(＋)、淋巴结阴性、未化疗的患者，5年TAM治疗相较于无辅助内分泌治疗，患者的10年相对复发风险下降43%，绝对获益为15.6%[4]。SOFT研究中的亚组分析结果显示，低危、未化疗的患者，单纯5年TAM治疗后，乳腺癌无复发率超过95%[5]。可见，对于部分低危、无需化疗的患者，单用TAM进行辅助内分泌治疗的疗效良好。

【热点问题1】哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益？

HR(＋)患者辅助内分泌治疗的疗程问题一直受到学界的关注。2013年，就是否需要延长疗程至10年，ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究的相关结果相继公布。ATLAS研究纳入6 846例HR(＋)乳腺癌患者，10年TAM治疗比5年TAM治疗进一步降低了乳腺癌复发率和乳腺癌病死率，第10年后可将乳腺癌复发相对风险降低25%，不同特征的患者亚组在复发风险降低方面无明显差异。ATLAS和aTTom研究共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率，获益主要出现在治疗7年后[6,7]。

但此前NSABP B－14研究的结果却不然：对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后接受5年TAM治疗组(570例)较10年TAM治疗组(583例)并未在生存方面显示出优势。因此，有学者对哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益进行了进一步探讨，认为患者年龄(<40岁)和淋巴结状态可作为评估是否延长疗程的依据[8]。但整体而言，现有的建立在免疫组化标志物、多基因分型上的评估体系仅被证实可用于筛选可能从辅助内分泌治疗、化疗获益的患者，并评估复发风险。目前尚无可靠的评估体系，以筛选可能从延长疗程的内分泌治疗中获益的患者。

我们建议，对于存在术后复发危险因素(年龄<40岁，淋巴结阳性，细胞学分级3级)而需要化疗的患者，5年TAM治疗后未绝经的患者，可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年。

【热点问题2】5年TAM治疗后无法判断绝经的患者，内分泌药物如何选择？

诊断时未绝经(绝经前或围绝经期)的患者，完成初始5年TAM治疗后，应考虑延长内分泌治疗。此时应判断患者的月经状态，患者仍为绝经前则继续延长TAM治疗至10年；而如为绝经后，综合目前研究结果，可选择进行5年芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)治疗。

但目前的绝经判断标准是基于相关专家共识[9]。且有研究结果显示，TAM有可能导致药物性闭经，并明显影响围绝经期乳腺癌患者的性激素水平，临床实践中难以判断患者的绝经状态[10]。

因此，结合临床实践经验、TAM的药代动力学特点及下丘脑－垂体－卵巢轴的生理规律，建议在TAM治疗满5年后停药3～6个月，如未绝经则继续使用TAM；对于停药后月经不恢复，尤其是年龄>45岁的患者，通过停药时、停药3个月和(或)6个月的性激素水平，结合超声影像学等进行综合判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗。

(二)年轻、绝经前HR(＋)乳腺癌患者可考虑联合卵巢功能抑制(ovarian function suppress，OFS)治疗，根据危险因素选择加用TAM或AI

既往针对绝经前HR(＋)乳腺癌患者辅助内分泌治疗是否需要进行OFS治疗，已有多项临床研究，但均未纳入化疗后TAM治疗这个标准治疗组作为对照，故而一直未获得明确结论。直至2014年，SOFT研究结果公布：化疗后TAM治疗与OFS＋TAM两组相比，全体患者的5年无病生存率由84.7%提高到86.6%(P＝0.1)。这一结果引发了以下若干问题的讨论。

【热点问题3】哪些患者需要联合OFS治疗？

在SOFT研究中，年龄<35岁亚组OFS治疗获益非常明显：OFS＋TAM组5年无乳腺癌复发率为78.9%，TAM组为67.7%，绝对获益11.2%；而年龄为影响选择OFS治疗的重要因素。既往的INT0101研究结果显示，淋巴结阳性的HR(＋)乳腺癌患者，年龄<40岁组化疗联合OFS＋TAM( 5年)较单纯化疗可改善无瘤生存率(72%比54%)[11]。2007年一项Meta分析的结果显示，年龄是影响促黄体生成素释放激素类似物(luteinizing hormone－releasing hormone a，LHRHa)效果的关键因素；在化疗和(或)TAM的基础上联用LHRHa，在年龄<40岁亚组，可减少25.2%的复发风险和28.3%的复发死亡风险，而在年龄>40岁亚组这一获益仅为3.9%和7.5%；进一步对年龄的分层分析发现，<35岁组获益最多(HR＝0.66)，其次为35～39岁组(HR＝0.77)，>40岁则无明显获益[12]。

另外，INT0101、SOFT等研究的结果亦显示，高危患者可以从OFS治疗中获益，似乎提示了淋巴结阳性等危险因素在OFS治疗选择中的作用。但临床中对于一些接近围绝经期、复发风险不高，辅助化疗后仍为绝经前，但预计2～3年治疗后可能进入绝经状态的患者，其辅助内分泌治疗可以先选择TAM治疗，待绝经后在进行后续5年AI治疗可能更为合理。

正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密，在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以年龄作为首要考虑因素，临床上一般对40岁以下的患者考虑行药物性OFS治疗。

【热点问题4】OFS治疗联合TAM还是AI?

联合分析TEXT、SOFT研究的结果，相比于OFS＋TAM，OFS＋AI(依西美坦)能够明显改善无疾病生存、无乳腺癌复发与无远处复发时间；亚组分析显示，具有高危因素如淋巴结阳性、肿瘤最大径>2 cm(经化疗亚组)的患者，OFS＋AI较OFS＋TAM(5年)的无乳腺癌复发时间绝对获益在两项研究中分别为5.5%、3.9%；而临床病理特征较低危的患者(无化疗亚组)，OFS＋TAM与OFS＋AI两组的绝对获益差异较小[13]。类似的临床研究ABCSG－12研究选择了较低危的乳腺癌患者(中位年龄45岁，T1期患者占75%，淋巴结阴性患者占66%，G1/2占75%)，中位随访62个月，OFS＋TAM与OFS＋ AI(阿那曲唑)无病生存率和总体生存率相似(HR分别为1.08和1.75)，后者可能更差[14]。可见，高危患者更能够从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小。在2015年的St. Gallen共识中，大多数专家支持将≥4个淋巴结受累、年龄<35岁、分级3级、多基因检测的不良结果作为选择OFS联合AI治疗的影响因素，但多基因检测在我国并未广泛开展[15]。

我们主张对绝经前患者，于术后综合评估复发危险因素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案。如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后，采用OFS联合AI治疗。

【热点问题5】药物性OFS治疗中是否需要监测激素水平？

对于本文前述年轻、计划进行OFS联合AI或TAM治疗的患者，如进行药物OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状态改变，而造成后续内分泌治疗方案的选择障碍。在SOFT研究中，要求入组患者若计划进行化疗，要在化疗后8个月内经雌二醇水平确认达绝经前水平才可以入组进行随机化，然而在临床实践中无法照此操作。我们的建议是，应在化疗开始前判断患者是否绝经，并选择内分泌治疗方案；对于需要药物性OFS治疗的患者，无需在药物OFS治疗过程中监测激素水平。

这是由于：(1)对于适合OFS治疗的这部分年轻患者，化疗对月经的影响大多数为可逆性，大部分患者在停止化疗后4～6个月可恢复月经，如果在化疗后对激素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行OFS治疗既不可靠又延误了后续治疗，因此，在化疗开始前判断患者的月经状态更为合理。(2)对于需要OFS治疗的患者，TEXT研究采用的方法是：只需等待OFS治疗的起效时间，而不反复检测激素水平，即使用LHRHa进行药物性OFS治疗，2～3周即可将雌性激素抑制到绝经后水平[16]。(3)雌性激素水平随自然生理周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌药物也会影响雌性激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的绝经状态。因此，不建议在临床使用LHRHa期间常规监测性激素水平。

【热点问题6】哪些接受TAM治疗的患者需要监测子宫内膜厚度？

TAM具有部分的雌激素受体激活作用，可对子宫内膜产生影响，可能的病理变化包括子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌[17]。TAM使用时间长、绝经后、阴道不规则出血的患者，发生内膜病变的风险增加，TAM治疗期间需参考上述3个方面制定监测原则[18]。

内分泌治疗开始前应进行妇科检查，包括B超检查子宫内膜厚度，除外治疗前病变。在TAM治疗期间，若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查。美国妇产科协会建议，对于绝经后接受TAM治疗的患者，应增加妇科监测次数，尤其是出现阴道不规则出血等相关症状时；如发现子宫内膜增厚(厚度>8 mm)建议行子宫内膜活检，宫腔镜下活检可以提高取材准确性；子宫内膜厚度为5～8 mm时，应结合其他危险因素进行综合分析以决定是否进行子宫内膜活检[19]。

而对绝经前患者，正常月经周期子宫内膜厚度有正常的生理变化，化疗期间闭经患者化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚，测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态。因此，对于化疗后未绝经的患者，如无其他高危因素，无需增加监测次数。部分医师在临床实践中，对化疗后月经正常或暂时闭经的年轻患者建议行内膜厚度监测，造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作。我们建议遵循并严格把握上述指征，避免过度检查及创伤性操作。

二、绝经后HR(＋)乳腺癌辅助内分泌治疗

(一)初始内分泌治疗

【热点问题7】绝经后、HR(＋)乳腺癌患者的初始内分泌治疗应如何选择？

第3代AI问世后，逐步应用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗。ATAC研究结果显示，随访10年后，5年AI治疗较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，确立了AI作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位[20]。2015年EBCTCG对既往研究中的30 000例接受5年TAM或AI治疗的患者进行Meta分析，证实含AI的5年治疗方案优于单独5年TAM治疗方案[21]。BIG1－98研究的结果除验证了上述结果之外，还显示辅助治疗5年内TAM与AI的换药方案较5年AI治疗在疗效上并无明显差异[22]。

尽管该研究对不同危险分层患者的进一步分析结果显示，高危患者来曲唑组、来曲唑换TAM组、TAM换来曲唑组和TAM组的5年无病生存率分别为80%、76%、74%、69%，来曲唑组在疗效方面具有更大的优势；但是鉴于5年AI治疗疗效优于5年TAM治疗，两套换药方案均未进一步改善5年AI治疗的整体疗效，换药方案更适宜那些无法耐受原方案的患者。

因此，对于可耐受的绝经后、HR(＋)乳腺癌患者，5年AI治疗宜作为初始选择。并且理论而言，可从初始TAM治疗获益的患者，是内分泌治疗的敏感人群，更能从后续强化内分泌治疗中获益。基于BIG1－98、TEAM研究中TAM换至AI治疗的相关结果，以及MA17等研究中强化内分泌治疗可降低乳腺癌复发风险的相关结果，对于绝经后初始使用TAM治疗的患者，在治疗期内都可以换用5年AI治疗。

(二)已完成5年AI治疗的绝经后、HR(＋)乳腺癌患者

【热点问题8】已完成5年AI治疗的绝经后、HR(＋)患者：继用AI，换用TAM，还是停药？

HR(＋)患者在诊断后15年内都存在复发风险。已有研究结果显示，10年TAM治疗与5年TAM治疗相比、5年TAM治疗后续5年AI治疗与5年TAM治疗相比更能降低延迟复发风险，因此，针对复发危险为高危的患者，在5年AI治疗的基础上延长治疗可能会带来更大的获益。在2015年St. Gallen共识中，专家团成员建议，对于已接受5年AI治疗的患者，在选择延长内分泌治疗的方案时，可以继续TAM治疗或AI治疗(时间为3～5年)，也可以停药。

目前关于已接受5年AI治疗患者的后续内分泌治疗，有效性和方案方面尚无研究结果报道。尽管多项AI延长治疗的研究正在进行中，但受限于研究设计，很难提供对比5年AI治疗和5年AI治疗后续TAM治疗疗效的相关结果。因此，基于目前已有的证据：(1)患者可耐受已接受的5年内分泌治疗，为内分泌依赖患者；(2)总体而言，对于经筛选的患者，10年内分泌治疗的疗效好于5年；(3)5年TAM治疗后续5年AI治疗的方案优于单纯5年TAM治疗；我们认为，对于已完成5年AI治疗的绝经后、HR(＋)患者可以考虑换用5年TAM治疗。

(三)如患者不可耐受AI或TAM治疗，应考虑更换为另一类药物

大部分患者均可较好地耐受TAM及AI治疗。TAM的不良反应主要包括面部潮红、阴道出血、阴道排液，较少发生较严重的不良反应包括静脉血栓形成、子宫内膜癌、眼毒性。有肺栓塞史及深静脉血栓形成史的患者禁用TAM。延长内分泌治疗的持续时间是增加肺栓塞、子宫内膜癌发病风险的危险因素。

AI的不良反应通常表现为高血压、血脂异常、关节疼痛、骨质疏松，妇科症状和面部潮红较TAM少见。Meta分析结果显示，AI治疗的子宫内膜癌发生率低(AI组0.4%，TAM组0.2%)，但骨折发生率高(AI组8.2%，TAM组5.5%)。

内分泌治疗中眼部病变虽然罕见，但亦应引起重视，TAM眼毒性包括视网膜病变、角膜病变、黄斑裂孔，病变机制尚不完全明确，在合并糖尿病等易引起视网膜病变的疾病时更易漏诊，在患者出现视觉改变时应考虑到药物引起的可能。AI引起眼部病变的研究较少，但亦有使用AI增加视网膜出血的小样本研究，可能与雌激素水平下降引起的血管病变有关。

在使用AI和TAM的过程中，应正确指导患者应对药物不良反应，监测严重不良反应的发生。如患者不能耐受，可以考虑短时(2～4周)停药，判断反应是否与药物相关，再考虑替换为另一类药物，即TAM更换为AI，或AI更换为TAM。

三、晚期乳腺癌内分泌治疗

HR(＋)、人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阴性的晚期乳腺癌，病变局限在乳腺、骨、软组织或无症状、肿瘤负荷不大的内脏转移患者，优先选择内分泌治疗。

(一)绝经前、HR(＋)晚期乳腺癌内分泌治疗：经OFS治疗或卵巢去势后，按照绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗方案进行

1896年，Beatson最早报告卵巢切除治疗绝经前转移性乳腺癌。其后有学者证实了单药LHRHa与卵巢切除的总生存相似，可代替绝经前晚期乳腺癌的卵巢切除。药物性OFS治疗用于绝经前、HR(＋)晚期乳腺癌，客观缓解率约为30%。针对LHRHa用于晚期乳腺癌的一项Meta分析结果显示，适合内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，可以考虑LHRHa联合TAM的治疗方案，可明显延长总生存时间(死亡风险降低22%)和无进展生存时间[23]。随着乳腺癌标准治疗的推进，绝大多数绝经前早期乳腺癌患者术后接受TAM辅助内分泌治疗，亦有相应研究结果证实了OFS＋AI作为绝经前晚期乳腺癌一线治疗的有效性，可提高疾病缓解率、疾病控制率，中位疾病进展时间为8个月。

(二)绝经后、HR(＋)晚期乳腺癌内分泌治疗

【热点问题9】TAM治疗后失败的复发转移乳腺癌，内分泌治疗的首选是？

TAM曾经是乳腺癌患者晚期内分泌治疗的一线治疗药物。第3代AI阿那曲唑的北美试验、TARGET试验结果证实在晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中，阿那曲唑较TAM将疾病进展时间由6个月延长至10.7个月。其后，来曲唑和依西美坦用于晚期乳腺癌一线内分泌治疗的临床试验结果亦证实了两者在疾病进展时间、客观缓解率方面较TAM的优越性。第3代AI在绝经后、HR(＋)晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗中的地位由此确立。

因此，对于TAM治疗后复发的患者，AI是晚期一线内分泌治疗的首选。另外，有研究结果证实，氟维司群250 mg用于抗雌激素治疗失败的患者，疗效与AI相似：CONFIRM研究结果证实，在已接受内分泌治疗(TAM或AI治疗)的绝经后、HR(＋)乳腺癌患者中，氟维司群500 mg的疗效优于250 mg,而二期临床试验(FIRST研究)的结果显示，氟维司群500 mg疗效优于AI，今后有可能成为TAM治疗失败后的另一选择。

【热点问题10】'后AI时代'内分泌治疗的治疗选择？

如前述，目前AI已成为绝经后辅助内分泌的标准治疗药物，乳腺癌内分泌治疗显然已经进入'后AI时代'。根据现有的研究结果，AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以选择以下的内分泌治疗方案：

1．方案一：

氟维司群500 mg。从药物作用机制来讲，氟维司群可以成为AI治疗失败的选择，而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的China CONFIRM研究均纳入了辅助治疗中使用AI的患者，特别是China CONFIRM研究除了再次证实氟维司群500 mg疗效优于250 mg外，更有意义的是，在经AI治疗亚组，氟维司群500 mg组较250 mg组无进展生存时间延长1倍(5.8个月比2.9个月，HR＝0.65)，证实了氟维司群500 mg用于AI治疗失败患者的临床优势。

2．方案二：

依西美坦联合依维莫司。三期临床研究BOLERO－2的结果证实，在非甾体类AI治疗失败后使用依西美坦联合依维莫司可明显改善患者的无进展生存时间[24]。

3．方案三：

内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。对于接受内分泌治疗(AI或TAM)后进展，包括正在辅助治疗或辅助治疗后12个月内进展，或晚期乳腺癌内分泌治疗过程中进展的患者，内分泌药物联合靶向药物可能成为新的治疗选择。PALOMA1研究中入组的两个队列中分别有10%和14%的患者在辅助治疗过程中接受过来曲唑的治疗，而无针对晚期疾病的系统治疗；结果表明来曲唑联合CDK4/6抑制剂palbociclib的效果明显优于单用来曲唑，明显延长了无进展生存时间，从而使palbociclib作为关键性研究获批上市[25]。PALOMA3研究结果表明，palbociclib联合氟维司群较单用氟维司群可改善无进展生存时间(9.2个月比3.8个月，HR＝0.422)，耐受性良好，证实palbociclib联合氟维司群是乳腺癌内分泌治疗后进展有效的治疗选择[26]。

4．方案四：

其他内分泌药物。当AI成为绝经后乳腺癌术后辅助内分泌的标准治疗药物后，复发转移后内分泌治疗还可以选择TAM或孕激素(甲羟孕酮或甲地孕酮)。尽管目前没有相关的临床随机对照研究，但在临床实践中，我们在接受越来越多新的循证医学数据的同时，还要以大数据的思维，回顾不同时期完成的研究结果，结合患者病情和医疗保险情况，合理选择治疗方案。

总之，晚期乳腺癌患者的内分泌治疗应考虑患者既往内分泌治疗中所使用药物的种类、治疗持续时间、至复发的间隔，综合评估患者对内分泌治疗的敏感性，权衡疗效与药物的不良反应，合理进行药物的选择，以期控制肿瘤进展、缓解症状、延长生存。近年来我们在乳腺癌内分泌早期、晚期治疗方面积累了越来越多的循证医学研究数据，各方讨论和解读甚嚣尘上，我们或许更需要回到临床研究的初衷和起点，真正从患者的临床获益出发，把既往研究所获得的有效数据综合到患者的全程管理之中，在大数据时代的精准医学指导下，开拓出适宜中国患者的乳腺癌内分泌治疗之路。