表观遗传-脂代谢轴调控衰老过程

1. 文章来源

剑桥大学Kang Zhang教授团队与海内外多所知名高校合作于2020年2月在PNAS杂志上联合发表题为“Impaired lipid metabolism by age-dependent DNA methylationalterations accelerates aging”的文章，报道了脂肪酸延长酶2（Elovl2）可通过调节脂质代谢促进衰老，为抗衰老治疗提供策略。

2. 研究背景及科学问题

衰老是一个不可避免和逆转的生命过程，其中一个特征是组织和器官功能的逐渐衰退[1]。表观遗传的改变通过整合环境信号来调节相关基因表达及下游生命过程，在衰老过程中起着关键作用[2,5]。近年来诸多研究描述了衰老和DNA甲基化水平之间的整体关系[4]。衰老过程中，表观遗传改变和代谢之间存在密切的联系[5]。Elovl2基因参与催化多不饱和脂肪酸(PUFA)的合成，不仅与糖尿病息息相关，与衰老的关系尤为密切[5]。而且，Elovl2的甲基化状态与70%的“衰老的表观遗传时钟”相关[5]。然而，Elovl2缺失对衰老的影响，以及Elovl2甲基化导致衰老的下游机制仍不清楚。

3. 重要发现

1) 脂代谢基因Elovl2是衰老的标志

首先，作者通过生物信息学分析发现，Elovl2甲基化位点与生物年龄的相关性最显著，这与之前诸多研究一致。此外，Elovl2在人成纤维细胞模型和小鼠模型中均表现出保守的甲基化增加和表达减少模式。作者借助H₂O₂处理人成纤维细胞建立衰老模型，发现在细胞衰老和DNA损伤修复过程中，Elovl2的DNA甲基化是受染色质域解旋酶DNA结合蛋白4 （CHD4）介导的。此外，作者通过CRISPR-Cas9获得Elovl2敲除小鼠，发现该小鼠衰老过程显著加速，而且脂质和能量代谢发生紊乱。相反，通过饮食补充PUFAs可以部分挽救Elovl2基因敲除小鼠衰老的表型。

2)Elovl2缺失导致小鼠慢性炎症、细胞衰老和成年干细胞衰竭

已有研究表明PUFAs作为炎症抑制剂的前体，可以调节炎症。作者通过比较Elovl2^−/−小鼠(^−/−Y)与野生型小鼠(WT-O)的炎症状况，发现Elovl2缺失的小鼠中，内源性或外源性炎症刺激会导致慢性炎症。众所周知，慢性炎症会导致组织纤维化和内源性干细胞/祖细胞库衰竭，作者发现Elovl2缺失也会导致干细胞衰竭和组织功能丧失，进而加速衰老。此外，对^−/−Y与WT-O小鼠的RNA-Seq分析显示Elovl2缺失会导致多种代谢及衰老相关通路基因表达异常。

3) Elovl2缺失导致内质网应激和线粒体功能障碍，干扰脂质合成

RNA-Seq结果以及诸多研究表明线粒体以多种方式参与衰老过程。为了探讨Elovl2缺失是否会促进衰老诱导的内质网应激和线粒体功能障碍，作者测量了^−/−Y与WT-O小鼠肝组织内质网应激水平和线粒体功能，发现^−/−Y小鼠ER的应激标记及HSPA5等mRNA与蛋白水平均上调。这提示着Elovl2功能受损后，内质网应激增加，引起线粒体功能障碍，干扰脂质合成，加速衰老过程。

4) 人视网膜色素上皮细胞（RPEs）中Elovl2缺失引起老年性黄斑变性（AMD）

作者将AMD作为衰老信号水平观察的标准，结果发现人RPE细胞中Elovl2缺失可引起AMD。此外，Elovl2缺失会导致脂肪酸积累，从而引发慢性内质网应激和线粒体功能障碍。NAD⁺前体烟酰胺(维生素B3)可恢复线粒体功能，作者通过烟酰胺处理Elovl2缺失的人RPE细胞，发现恢复线粒体活性可挽救因Elovl2缺失引起的人RPE细胞AMD表型。

4. 对领域贡献

该研究揭示表观遗传-脂代谢轴调控衰老的机制，即表观遗传的改变会导致衰老过程中脂质代谢发生改变。该研究一方面解释了表观遗传和脂代谢影响衰老的分子机制，另一方面为抗衰老治疗提供策略。

5. 存在问题与分析

表观遗传改变是衰老的标志之一。该研究发现表观遗传改变导致衰老过程中的代谢发生改变。近年来诸多研究清楚地描述了衰老和DNA甲基化水平之间的整体关系[4]，并发现在衰老过程中，表观遗传改变和脂代谢之间存在密切的联系[5]。然而，对于衰老相关的甲基化是如何介导衰老的机制尚不清楚，需要开展后续研究来解决。

文献链接：https://www.pnas.org/content/117/8/4328/tab-article-info

参考文献：

[1] C.López-Otín., et al, Metabolic control of longevity. Cell 166, 802–821 (2016).

[2] L.N. Booth & A. Brunet, The aging epigenome. Mol. Cell 62, 728–744 (2016).

[3] S.Han et al., Mono-unsaturated fatty acids link H3K4me3 modifiers to C. elegans lifespan.Nature 544, 185–190 (2017).

[4] M.F. Fraga & M. Esteller, Epigenetics and aging: The targets and the marks.Trends Genet. 23, 413–418 (2007).

[5] R.C. Slieker., et al, Age-related DNA methylation changes are tissue-specificwith ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics Chromatin 11, 25(2018).