STAT3抑制剂简介

信号传导与转录因子家族（STATs）是于1992 年研究干扰素诱导基团转录时鉴定出的一个胞浆蛋白家族，其既具信号传导功能又有转录活化功能，可与不同的细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因的转录。

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STAT家族

STATs包括7个家族成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，这些家族成员会在不同的组织或者不同的时间被胞外信号或某些生理需求所激活。例如：

• STAT1与先天性的或适应性的免疫反应有关，也是下调细胞增殖的关键介质。

• STAT2、STAT4和STAT6可以调节γ干扰素信号通路，并且在T细胞成熟的过程中起到重要作用。

• STAT3和STAT5a/b参与管理细胞周期，促进不同组织的生长和分化以及组织细胞死亡。

在正常细胞中，STAT活性受多种调节机制控制，包括细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）蛋白、活化STATs的蛋白抑制物（PIAS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的调节以及蛋白酶体降解。STAT的异常激活与多种人类疾病息息相关，特别是异常激活的STAT3与多种人类肿瘤的进展和不良预后有关，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和血液肿瘤。由于在STAT信号传导过程中有小分子可以干预的靶点，所以利用小分子药物靶向STAT3治疗癌症一直被认为是有前景的抗癌策略。

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STAT3

其实在STAT家族中，STAT1、STAT5 和STAT6的异常激活都可导致肿瘤的发生发展，但与之相比，STAT3 更适合作为肿瘤治疗的靶点，原因是STAT3被激活后可产生免疫抑制作用，抑制STAT3的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖，还可增强机体对肿瘤的免疫能力。

与其他STAT成员结构相似，STAT3可分为6个部分：N端的氨基酸保守序列、螺旋区、DNA 结合域、连接区、Src同源2(SH2)结构域和C端的转录活化区。机制研究显示，STAT3为表皮生长因子受体（EGFR）信号传导途径、由白介素-6（IL-6）介导的JAK-STAT3途径和由src基因介导的信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚的“焦点”，其被激活后，可发生二聚化并易位到细胞核内，然后与靶基因启动子上的特定位点结合，从而调节靶基因的表达（图1）。因此，STAT3抑制剂的抗肿瘤机制主要包括：抑制STAT3-STAT3 二聚体的形成、抑制STAT3磷酸化以及抑制STAT3与靶DNA在细胞核内的结合。

图1 JAK-STAT3转录途径

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STAT3抑制剂研发阶段分布

目前全球STAT3抑制剂共有70个（日期：2015-11-6，Thomson Reuters Cortellis）。其中，处于发现阶段的有32个，临床Ⅰ期的药物有2个，临床Ⅱ期的有8个，临床Ⅲ期的有2个，临床阶段和暂停阶段的各1个，而无发展报告的有24个（图2）。在这些化合物中，小分子药物最多，有58个，而肽类和拟肽类共有5个。近10年来，具有抗肿瘤活性的STAT3抑制剂发展迅速，引起广泛研究者的关注，但是至今还没有一款被批准上市的药物。

图2 全球STAT3抑制剂阶段分布

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专利总体情况

Thomson Reuters Cortellis数据库（检索日期：2015-11-6）显示，2011年以来公开的具有抗肿瘤活性的STAT3抑制剂相关专利有24件。其中，拥有专利数较多的机构有美国国家儿童医院（5件）、俄亥俄州立大学（4件）和中央佛罗里达大学（3件）。

参考文献

1. Ping-Shan Lai, David A Rosa, Ahmed Magdy Ali, et al., A STAT inhibitor patent review: progress since 2011, Expert Opin. Ther. Patents, Published online: 22 Sep 2015

2. 刘璐, STAT3小分子抑制剂的研究进展, 辽宁化工, 2013, 42, 788-790

3. 张大永, 吴家强, 吴晓明, STAT3 抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展, 药学进展, 2012, 36, 289-299

4. Thomson Reuters Cortellis, 2015-11-06