糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病主要的并发症之一，其中远端对称性多发神经病变（DSPN）是最典型及最主要的一种，糖尿病人群中患病率在30％左右、1、DPN累及感觉神经及运动神经，表现多样，患者常因保护性感觉减弱或缺失大大增加了罹患糖尿病足的风险，或由于疼痛或感觉异常严重影响生活质量。DPN的重要性毋庸置疑，但其防治一直以来都是临床的难点。本文将从循证医学的角度回顾审视目前DPN治疗，特别是针对DPN病理进程的治疗现状。
一、DPN的病理生理
DPN病理生理复杂，目前普遍认为其发生发展可能是代谢紊乱及循环障碍共同作用的结果。一方面高血糖和血脂紊乱引起细胞内多元醇、己糖胺、糖基化终末产物（AGEs）与蛋白激酶C（PKC）等通路异常激活，细胞内出现氧化应激和炎性反应，这些过程又相互影响，导致细胞功能受损，最终诱导细胞凋亡；另一方面，内皮细胞发生相似病理损害，出现循环障碍造成缺血缺氧也会加重以上反应，并直接影响神经细胞的功能和结构。同时糖尿病患者存在胰岛素/C肽缺乏，相关生长因子水平低下及n-6必需脂肪酸代谢紊乱等也对神经病变的发生发展有影响。DPN的病理机制中各因素通过一个网络机制发挥作用，相互影响，其中氧化应激被认为是糖尿病高糖毒性的核心环节，近年来线粒体功能紊乱、内质网应激和炎症激活等病理过程都逐渐被认识到也在糖尿病神经病中发挥重要作用。因此对于DPN，单单控制某个因素不足以阻止或逆转DPN的发生发展。目前面临的问题是，在众多的因素当中，到底哪个是主要的，在什么节点如何干预才能真正预防或逆转DPN的进展。正是基于对DPN病理生理认识的不断深入，着眼于直接针对DPN病理改变进行治疗的潜在药物被陆续开发，这些药物究竟能否真正有效的治疗DPN，必须经过充分的临床验证。
二、DPN治疗的策略
目前DPN的治疗策略包括：（1）控制高血糖及其他可控的神经病变危险因素，包括高血压、血脂紊乱及其他心血管危险因素；（2）对症治疗；（3）对因治疗；（4）治疗糖尿病足等相关并发症
三、血糖控制与危险因素控制
目前而言，DPN的发展尚不可逆转，因此最佳的策略是预防其发生。现有的循证医学证据显示对早期糖尿病患者严格控制血糖是有效的预防措施。Callaghan等、1回顾了近20年内观察强化控制血糖至少1年对糖尿病神经病变影响的17项随机对照临床试验（RCT）。有9项研究针对的是1型糖尿病，除了1项研究外都显示出更严格的血糖控制可减少DPN的发生。其中最大的美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）显示、3，胰岛素强化治疗5年，能使1型糖尿病神经病变发生率降低60％。另外8项对2型糖尿病强化血糖控制的研究，结果相较1型糖尿病而言获益则不确切。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示、4，强化血糖控制组只是在15年随访时，震动感觉阈值受损的发生率才有降低，而在之前的3、6及12年随访时与对照组并无差异。为时3、7年的控制糖尿病心血管危险因素行动研究(ACCORD)、5及为时5、6年的退伍军人糖尿病事件研究(VADT)、6，DPN的患病率在试验结束时均无显著降低。但在4项以观察神经传导速度或感觉定量检测为观察指标的RCT中，有3项最终都显示出严格控制血糖确实能明显改善这些客观指标。
总体来讲，来自目前RCT的数据支持强化血糖控制能改善2型糖尿病神经病变，但对减少其患病作用相对较小。这种存在于1型和2型糖尿病之间的差异，一方面可能是研究本身差异造成，因不同研究采用了不同的评价指标和治疗方案，基线时DPN的患病率也不同；另一方面也提示2型糖尿病神经病变的发病机制较1型糖尿病更复杂，因此治疗及评价上也更困难。
相同的研究也告诉我们，不管是1型还是2型糖尿病，严格控制血糖后仍有患者出现DPN。因此除控制高血糖以外，仍要继续寻找其他可控制的危险因素，来提高防治效果。近年来的研究提示我们，除年龄、病程及血糖控制差外，一些传统的心血管危险因素，如高血压、血脂异常、肥胖及吸烟等，与糖尿病神经病变发展关系密切、7-8。如Wiggin等、9发现高甘油三酯血症是有髓神经纤维缺失的独立危险因素。这些研究资料支持我们考虑一些新的防治概念，如血脂异常特别是甘油三酯异常可能在DPN进展中发挥重要作用，提示控制甘油三酯等有助于预防DPN发生发展，但效果如何，有待于临床试验验证。
四、DPN的对因治疗
DPN对症治疗的进展主要在痛性神经病变的管理上，其治疗以减轻疼痛、改善生活质量为目的，并不能真正改变神经病变的病情发展。只有对因治疗才可能控制神经病变的发展甚至逆转其发展。特别是鉴于目前糖尿病人群血糖控制的现状，即大部分糖尿病患者未能使血糖达标，因此针对糖尿病神经病变本身的病理生理进行干预，在高糖状态下改善DPN显得尤为重要、10。目前临床可用的直接针对糖尿病神经病变病因治疗的药物不多，大多数还处于动物试验或临床试验阶段。
（一）针对细胞内代谢异常
1、抗氧化应激：α-硫辛酸是一种强有力的抗氧化因子，能够直接清除活性氧和自由基。其用于症状性神经病变的治疗已超过50年。随着对DPN病理改变认识的深入，特别是氧化应激学说的建立，其对DPN的治疗作用受到重视。近年来越来越多的临床研究提示其对DPN治疗有效，近期3项荟萃分析的结果显示，静脉应用α-硫辛酸3周，每天600 mg，可明显改善DPN症状及神经传导速度、11-13。同时鉴于其临床应用的安全性良好，目前已成为少数针对DPN病因的治疗药物之一。然而，静脉应用对于糖尿病这种慢性病显然并不方便，也还存在重复应用间隔时间及长期应用安全性的问题。口服硫辛酸会更方便，近期多数临床研究提示其有一定疗效，但其临床效果不如静脉用药肯定。最近长达4年的临床研究NATHAN1试验显示，口服应用硫辛酸，每日600 mg，虽然神经传导速度未改善，但确实可减轻及延缓神经损害的发展、14。因此不论是静脉用药还是口服用药，α-硫辛酸对DPN的治疗仍需更多的循证医学证据。
2、醛糖还原酶抑制剂（ARIs）：针对糖尿病神经病变的多元醇通路异常理论，ARIs理论上可抑制高糖状态下葡萄糖通过多元醇通路代谢，减少细胞内山梨醇和果糖的堆积，从而改善神经病变。至今为止，已研制出9种ARIs，一些因引发严重不良反应或疗效有限而被放弃，一些仍在临床试验阶段，目前只有依帕司他被用于临床。依帕司他于1992年于日本上市，其临床试验也主要在日本进行，主要包括了2项RCT（分别为3个月和3年疗程）、15-16和一项大型的非对照研究、17，从试验结果看，依帕司他对于改善DPN症状及延缓DPN进展都有一定的疗效，患者能耐受长期治疗。但当前研究数据并未显示依帕司他能完全阻止DPN的进展。同时，依帕司他只是在局部地区得到应用，主要是亚洲地区，其人群使用的广泛性尚未被认可。目前新的ARIs，包括雷尼司他和非达司他尚处于临床试验阶段。非达司他能降低糖尿病患者红细胞内山梨醇的浓度，初步的RCT研究显示非达司他可改善神经病变症状及严重度评分，而且正中神经、胫神经电生理检测参数（如F波延迟、运动神经传导速度等）亦有所改善。雷尼司他相关的临床研究显示其能改善轻度至中度DPN运动神经功能。
3、PKC抑制剂：高血糖引起细胞内甘油二酯生成增多，激活PKC，从而启动一系列的病理改变。PKC通路异常改变主要影响了血管内皮细胞，使血管收缩性及毛细血管通透性增加，引起血管内皮细胞增殖，基底膜增厚等，造成神经缺血缺氧。因此PKC抑制剂被认为能纠正PKC的激活，改善神经血管血供达到治疗目的。目前主要药物为口服的PKC-β抑制剂ruboxistaurin。但迄今为止RCT研究结论不一。近期一项荟萃分析汇总了相关的6项RCT，提示其仅在部分研究中有效、18，因此ruboxistaurin对DPN的治疗作用尚无定论。
4、氨基己糖通路抑制剂：高血糖引起氨基己糖通路激活，通过影响转录因子Sp1，使得纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和转化生长因子β1（TGF-β1）表达增加，细胞内ROS激活。苯磷硫胺是一种脂溶性维生素B1衍生物，有抑制氨基己糖通路的作用。苯磷硫胺在临床上被用于维生素B1缺乏症的治疗，也被用于神经炎的治疗。对于DPN的治疗作用，2007年的BENDIP、19与2005年的BEDIP研究、20显示，其能改善DPN症状。但这几项试验人数较少，且主要以症状评分来评价疗效。
5、AGE抑制剂（AGEIs）：AGE及其受体系统(AGE-RAGE)能增强氧化应激，激活核因子（NF）-κB信号途径，刺激产生转化生长因子等。此外，AGE形成过程中的分子重排、AGE-RAGE相互作用的过程也可通过多种机制使活性氧基团产生增多而参与氧化应激损伤，在DPN发病中起重要作用。目前两种AGEIs，氨基胍和N-苯酰甲噻唑溴仅用于动物实验，尚无临床应用数据。苯磷硫胺对DPN的治疗作用，被认为部分是通过抑制AGE通路实现的。
（二）针对循环障碍
改善微循环的药物：DPN作为糖尿病的一种血管并发症，血管内皮损伤及循环障碍导致的缺血缺氧是其病理生理的重要一环，因此通过改善微循环来治疗DPN有合理性。目前临床可用药物有前列腺素E1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。前列腺素E1主要用于血管性疾病，其对DPN的治疗作用在Ⅱ期临床试验中显示有效。在一项小型的RCT研究中、21，每天给予患者10 mg前列腺素E1静脉滴注，4周后患者症状及感觉阈值明显改善，但神经传导速度无变化。ACEI也仅是在Ⅱ期临床试验中显示有效。C肽能增加内皮细胞一氧化氮合酶和Na+-K+ ATP酶活性，改善神经循环血流量。在临床前期RCT中，C肽皮下注射6个月能改善早期1型糖尿病患者感觉神经功能、22。总体来说，该类药物治疗DPN可能有效，尚缺乏足够的循证医学证据。
（三）针对神经损害本身
1、维生素B12与甲钴胺：维生素B12缺乏会引起中枢及周围神经功能障碍，甲钴胺是维生素B12衍生物。体外研究表明，甲钴胺可促进培养的大鼠组织中卵磷脂的合成和神经元髓鞘形成，被认为能促进受损周围神经修复和再生。在我国DPN治疗中甲钴胺应用广泛。但需注意的是，从循证医学的角度看，国际上应用甲钴胺进行DPN治疗的RCT并不多，高质量大规模的RCT更少见。一篇系统综述纳入了7项维生素B12治疗糖尿病神经病变的RCT、23，其中3项RCTs使用维生素B复合物，4项使用甲钴胺。研究发现维生素B复合物或单纯维生素B12均可缓解糖尿病神经病变症状，但对电生理检查改善作用相对逊色。因为7项RCTs质量不佳，目前循证医学数据不足以证实维生素B12或甲钴胺对DPN的治疗作用。
2、生长因子：通过促进神经再生修复，逆转神经病变一直是DPN治疗的终极目标。生长因子特别是神经生长因子曾被寄予厚望，但临床试验结果却不尽人意。重组人神经生长因子虽然在初步临床试验中显示有效，但在进一步的多中心、大样本、长时间的RCT研究中，未发现其治疗效果与对照组有差异、24。而重组人脑源性生长因子在一项小样本的RCT研究中、25，治疗效果与对照组也没有差异。
目前针对DPN病理生理进行开发的药物还有很多，但因还未用到临床或刚开始临床研究，故未在本文讨论。
五、DPN对因治疗现状思考与未来展望
目前针对糖尿病神经病变病因治疗的药物，只有硫辛酸拥有较多的循证医学证据被证实有效。其他很多药物，在动物实验阶段显示有效，但在临床试验上要么被证实无效，要么临床循证医学证据不足。这其中的原因包括：（1）糖尿病神经病变病理机制复杂，各种因素在不同层面不同过程中发挥作用，而药物开发常只针对其中一个方面，因此其效果常被其他病理过程掩盖而不能发挥显著作用，硫辛酸之所以有效，也可能是与其作用的氧化应激环节是多个病理过程的共同靶点有关。（2）临床上，糖尿病神经病变的改善极其缓慢，1型糖尿病大都在1年以上，2型糖尿病大多需要4年以上才能看到效果。而当前的临床试验大都在1年以下，因此可能出现阴性结果。（3）目前无任何药物或方法能逆转神经病变的发展，这与神经损伤后再生困难的特性有关。
DPN一旦发生很难逆转，因此重在早期预防，甚至在糖尿病早期或者前期即应开始。这要求除了控制血糖外，还要发现和控制其他危险因素，如血脂紊乱，这样才能提高防治效率。但控制其他危险因素是否能真正如控制血糖一样获益目前尚不清楚。因此从循证医学角度，设计开展控制其他危险因素观察其对DPN影响的RCT非常必要。同时在DPN对因治疗方面，目前可用的药物手段很少，疗效上也差强人意，远达不到逆转病情的目的。在继续探索对因治疗的可能药物与方法时，一是建议采取针对不同机制药物的联合应用；二是临床试验应适当延长观察时间，最少1年以上。由于真正高质量的RCT不多，不能很好地指导临床，国内对DPN偏重依赖经验治疗。目前亟需开展更多高质量的RCT，除研发新药物，还有必要进行联合治疗的探索，筛选出真正有效的治疗药物与方法。
