作者：Peter P. Lew，Steven S. Ngai，Reyhaneh Hamidi，John K. Cho，Ron A. Birnbaum，David H. Peng，Rajeev K. Varma
Address correspondence to S.S.N. (e-mail: sngai@dhs.lacounty.gov).
学习目的：
■了解骨骼伴随皮肤病变的临床特点和影像学表现。
■讨论这些疾病的具体发现的预后意义。
■描述这些疾病在骨骼和皮肤中表现的病因学基础。
有些疾病不仅表现在骨骼中，也表现在皮肤上。骨和皮肤结构可以共享共同的胚胎起源，并且在细胞分化早期发生的遗传缺陷，可能导致两种器官系统中的疾病；或者骨和皮肤的疾病可能由参与指导或控制两种系统的基因缺陷引起。许多骨骼和皮肤疾病可以表现为非典型的放射学表现或模仿恶性骨病变。在遇到这样的疾病过程时，熟悉这些疾病的两个方面，并因此寻找相关皮肤证据，放射科医师可以做出确定的诊断，而使患者大大受益。同时应该提示遇到暗示性皮肤损伤的临床医生，寻找伴随的骨骼病变。
为什么疾病会影响皮肤和骨骼系统？许多不同的原因可以分为两大类。首先，皮肤和骨骼可能受到共同的破坏机制，例如炎性关节炎和感染。其次，皮肤和骨骼也可能受到先天性畸形的共同模式的影响。后一组包含一些值得讨论的类别。
一类共享畸形涉及胚胎分化的共同途径。大多数骨骼由体节（somite）发育而来，在神经管侧翼的中胚层组织的多个重复区段。 每个体节的一部分--生骨节（sclerotome），产生两个相邻椎骨的部分; 另一部分，即生皮节（dermatotome），产生相应的真皮。因此，骨骼在整个身体的大部分胚胎与真皮有关。类似地，头骨的一部分来自神经嵴细胞（neural crest cells），其与中枢神经系统和表皮共享外胚层的共同起源。因此，骨架的这部分胚胎与表皮有关，导致神经皮肤综合征如NF-1的存在，其中蝶窦翼发育不良与色素沉着障碍一起存在。
另一类共享畸形包括共享有缺陷的结构或功能成分，例如Ehlers-Danlos综合征中的胶原蛋白。 缺陷也可能发生在两种结构的控制或功能共同的基因或蛋白质中。例如，GNAS1基因中的功能获得性突变导致信号分子cAMP的过量产生，导致McCune-Albright综合征的表现。
骨骼和皮肤疾病的详尽列表，很容易超过100种，显然，并非每种疾病都可以在本文中解决。因此，虽然没有忽视熟悉和常见的疾病，但我们试图突出一些疾病，其中有一些有趣的发现--即放射科医师在训练或练习中不太可能遇到这些疾病。
在本文中，我们回顾了15种疾病，包括痣样基底细胞癌综合征（BCC），McCune-Albright综合征，NF-1，结节性硬化症，指甲髌骨综合征，SAPHO（滑膜炎，痤疮，脓疱病，骨质增生，骨炎）综合征，结节病，朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），银屑病关节炎，反应性关节炎，Buschke-Ollendorff综合征，Conradi-Hünermann-Happle综合征，Goltz综合征，Maffucci综合征和Gorham综合征（表）。对于每种疾病，在注意到骨与皮肤之间的因果关系后，我们讨论了特征性的肌肉骨骼和皮肤发现，重点是放射科医师的快速识别，如何使患者受益。
骨骼伴随皮肤病变及其病因关联
神经皮肤综合症 Neurocutaneous Syndromes
1、痣类BCC综合征 Nevoid BCC Syndrome
痣类BCC综合征是一种常染色体显性疾病。也称为Gorlin-Goltz综合征（3），不应与后来讨论的Goltz-Gorlin综合征相混淆。痣类BCC综合征起源于PTCH基因的突变，它编码了发育上重要的Sonic hedgehog信号通路中的调节受体。 PTCH在BCC和成神经管细胞瘤中均充当肿瘤抑制基因（4）。
痣类BCC综合征有时被称为基底细胞痣综合征(basal cell nevus syndrome)，又称下颌囊肿-基底细胞瘤-骨畸形综合征、多发性囊性肿瘤病、Ward 综合征、Gorlin-Goltz 综合征、Hermans-Horzberg 综合征、遗传性皮肤下颌多肿瘤病、基底细胞母斑综合征、多发性基底细胞痣综合征(Multiple basal cell nevus syndrome)、痣样基底细胞癌综合征(Nevoid basal cell carcinoma syndrome)、痣样基底细胞瘤综合征(Nevoid basalioma syndrome)等，本综合征为常染色体显性遗传性疾病，累及多种器官。
患有痣性BCC综合征的患者在20多岁时出现几个到数百个的皮肤色、粉红色、或棕褐色的圆顶状丘疹，可能类似于良性痣但实际上是BCC（图1）。分布受到太阳辐射的影响：大约80％的高加索人患有痣性BCC综合征，但在较深色素沉着的患者中，发现这种病变的程度要小得多（5）。患者对电离辐射也特别敏感，因此，应尽量减少其暴露，以防止辐射场中BCC的发展（4）。大约85％的患者还会出现手掌或足底凹陷，包括缺乏角质层的无症状浅凹陷（图2）（5），它们的存在构成了一个主要的诊断标准，并为诊断提供了早期的皮肤线索（4）。
图1.儿科患者的痣样BCC（Gorlin）综合征。照片显示患者颈部有数百个光滑，色素沉着的丘疹。这些病变在临床上类似于良性痣。
图2.患有痣样BCC（Gorlin）综合征的患者的皮疹。照片显示手掌上有多个点状凹陷（箭头）。
大约75％的患者中，最常见的放射学可检测特征是牙源性角化囊肿（odontogenic keratocyst,）或角化囊肿性牙源性肿瘤（5）。这些肿瘤具有侵袭性，刮除术后复发率高达50％。它们表现为单层或多层的骨囊性病变，更常见于下颌骨，而不是上颌骨（图3），可能与其他与牙齿相关的溶解性病变相似。单囊病变的鉴别诊断包括：（a）在感染牙齿的顶点周围可见的根尖囊肿，（b）在未经破裂或受影响的牙齿附近发生的牙齿囊肿。多发性下颌骨病变的重要替代诊断是成釉细胞瘤（6）。其他骨骼发现包括隐匿性肋骨异常（叉状肋[26％的病例]，融合，发育不全或八字肋），这构成了一个次要的诊断标准。65％的患者（4,5）观察到主要诊断标准 大脑镰早期钙化早期钙化。
图3.患有痣样BCC（Gorlin）综合征的患者的牙源性角化囊肿（角化囊肿性牙源性肿瘤）。CT增强图像显示右下颌角的圆形膨胀性病变。
虽然较少见（4％-5％的患者），但成神经管细胞瘤是一种重要的相关肿瘤（4,5,7）。在一项对173名成神经管细胞瘤患儿进行的研究中，发现2岁以下的儿童中有10％患有痣性BCC综合征，这表明这种情况未被诊断，应该在患有成神经管细胞瘤的年轻人中进行考虑。
通过提高成神经管细胞瘤、或牙源性核型囊肿患者的早期BCC综合征的可能性，放射科医师可以帮助患者避免日照，并最大限度地减少多发肿瘤的机会（4）。与痣样BCC综合征相关的其他肿瘤包括卵巢和心脏纤维瘤（3％的病例）（5）。
2、McCune-Albright综合症
近年来对本病的发病机制已研究得较清楚，McCune-Albright综合征的遗传学基础是在胚胎形成过程中的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）α亚基（Gsα）基因的突变，从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性的功能亢进。所以可出现多种内分泌腺的功能异常，其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。由于是在胚胎早期的体细胞发生突变，故形成嵌合体，因此骨骼及皮损等病灶呈节段性分布。
临床表现主要为下列三联征：
①内分泌异常，最突出的症状为性早熟。一个或多个内分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢进。最常见的是卵巢出现自主性的功能性滤泡囊肿，从而出现性激素活动，导致非GnRH依赖性性早熟症。其他内分泌腺的病变还可引起甲状腺功能亢进、皮质醇增多症、高泌乳素血症等。
②多发性骨纤维异常增殖。能累及单一或者多个部位骨骼，多见于颅面骨和长骨，呈偏侧性不对称分布，伴有面部不对称，出现跛行或疼痛、骨骼畸形。脊柱侧弯较为常见。
③边缘不规则的皮肤咖啡色素斑。多发于骨病灶的同侧，很少超越中线。常见的位置是颈项部和臀部顶端的褶皱处。
纤维异常增生通常在儿童期出现，通常涉及颅骨和面部（50％的病例），骨盆，股骨和胫骨。病变通常从骨髓延伸到皮质，不规则扩大并形成多环，多接种外观（10,11）。放射摄影和CT经典地显示具有薄皮质和骨内膜扇形的髓质磨玻璃溶解区域；然而，外观可能差异很大，包括硬化或囊性变化的区域（10,11）。特征性后遗症是股骨的“牧羊人杖”畸形（图4），其由多个皮质微骨折（10）引起。据报道，4％的病例中有骨肉瘤，这是孤立性单发性纤维异常增生的8倍（12）。纤维异常增生也可能影响神经结构（11）。
图4. McCune-Albright综合征患者的多发性纤维异常增生。骨盆和臀部的正面X线片显示可膨胀的溶解性病变，使骨盆和近端股骨变形，产生经典的牧羊人杖外观。
McCune-Albright综合征的特征性皮肤病变是大片样咖啡-牛乳斑，其表现为具有锯齿状边缘的大棕褐色斑块（图5），其遵循Blaschko线，即外胚层迁移的胚胎线。 病变倾向于单侧，发生在骨骼病变的同侧，并且经典地不穿过中线。它们最常见于腰骶部和臀部。不应将McCune-Albright综合征的色斑与NF-1混淆，因为前者数量较少，较大且较暗。
（在皮肤科临床工作中，常可看到有些皮肤病皮损的分布奇特，并有其一定的规律性．如色素失禁、线状表皮痣、线状苔藓及线状汗孔角化病等。这些疾病的皮损被认为是沿着Blaschko线分布。这种分布既不同于外科手术切口所采用的皮纹线(Langer line)，也不同于解剖学上脊髓神经支配的皮节。）
图5.患有McCune-Albright综合征的患者的咖啡-牛乳斑。照片显示大型棕褐色斑块，有特征性的锯齿状（缅因州海岸）边界。请注意，腹部病变不会越过中线。
McCune-Albright综合征的异常细胞信号传导也导致内分泌功能增加。最常见的内分泌异常是性早熟，女性（65％-79％的病例）发生率高于男性（15％）（8）。其他相关疾病包括甲状腺机能亢进，垂体巨人症，溢乳，库欣综合征，肝胆功能障碍和肾磷酸盐萎缩（8）。
3、神经纤维瘤病1型
NF-1是一种常染色体显性疾病，其中一半病例代表新的突变。NF-1基因是一种肿瘤抑制基因，其产物神经纤维瘤蛋白作为Ras信号蛋白的负调节因子发挥作用（13）。NF-1临床诊断的标准包括咖啡牛奶斑，腋窝或腹股沟雀斑，神经纤维瘤和独特的骨性病变（14）。
NF-1的第一个皮肤征兆通常是咖啡牛奶斑，表现为棕褐色或浅棕色椭圆形色斑（图6）。他们的边界虽然不规则，但通常不如McCune-Albright综合征中发现色斑的锯齿状边缘，并且有时被称为“加利福尼亚海岸”边界。随机分布，并且通常在出生时出现，咖啡牛奶斑在生命的前1-2年内数量增加。在没有NF-1的情况下，一些人可以找到一些咖啡牛奶斑。因此，美国国立卫生研究院的标准，需要六个指标支持，通常在3至5岁之间出现的下一个皮肤征象是间质性雀斑（Crowe征），其最常见的是腋窝和腹股沟区域（图6）， Lisch结节，或无症状的黑素细胞错构瘤，通常在5至10岁之间，并且具有NF-1的特征（13）。
图6.NF-1的皮肤表现。右腋窝区域的照片显示多个肉质丘疹（皮肤神经纤维瘤）（n），右上臂棕褐色斑块（café-au-lait macule）（c）和多个小（1-2毫米）棕褐色斑点 在腋周区域（“Crowe sign”）（箭头）。
神经纤维瘤 - 雪旺氏细胞，成纤维细胞，神经周细胞和肥大细胞的良性混合物 - 是一种独特的疾病特征。它们的外观可能不同，从皮肤神经纤维瘤的软肉质结节（图6），到皮下变种的坚硬橡皮状结节，到典型的丛状神经纤维瘤的大肿块。丛状神经纤维瘤特别值得关注，在约30％的NF-1患者中，它们在4-5岁时变得明显，并且在触诊时具有特征性的“bag of worms”感觉。由多个神经束引起，它们可以大量生长到周围组织中，包括肌肉，骨骼和内脏（13）。在10％的病例中，它们转变为侵袭性恶性外周神经鞘瘤（神经纤维肉瘤）。因此，新发作的疼痛，神经功能缺损或与先前存在的丛状神经纤维瘤相关的快速生长，应该使用诸如2- [氟18]氟-2-脱氧-d-葡萄糖正电子发射断层扫描术（13）的技术进行研究。
NF-1的骨骼表现包括骨骼发育不良和假关节。 这些骨性病变通常出现在出生后的第一年。患者可能出现脊柱后凸 -- 最常见的发现，或身材矮小。 蝶窦翼发育不良也是特征性的。假性关节炎或继发的骨不连，是一种罕见但非常特异的疾病发现（图7）。通常影响胫骨或腓骨，它通常在婴儿期开始弯曲并进行变薄和病理性骨折，一项研究报告16％的病例需要截肢（15）。 鉴于这些特征性骨骼发现可能先于神经纤维瘤的出现，放射科医师可能有第一次机会建议诊断。
图7. NF-1的骨骼表现。小腿的X线片显示了腓骨中段的假关节（箭头），以及胫骨近端两个透明骨损伤（箭头）。未进行活组织检查的病变诊断，最可能代表来自邻近神经纤维瘤或非骨化纤维瘤的压力侵蚀，这两者均发生在NF-1中。虽然报道不太常见，但骨内神经纤维瘤可能具有相似的外观。
NF-1患者中最常见的颅内恶性肿瘤是视神经胶质瘤，其发生在生命的第一个十年期间的特征性前交叉位置（13）。患者可能会因下丘脑受压而出现性早熟。
结节性硬化症
结节性硬化症是一种常染色体显性疾病，其特征在于在包括脑，心脏，皮肤，眼睛，肾，肺和肝脏在内的器官中发生错构瘤。它是由hamartin-tuberin蛋白异二聚体的缺陷引起的，它通常抑制细胞增殖（16）。Hamartin和tuberin在不同的染色体上编码。任一基因中的单个突变，加上不可避免的杂合性缺失，足以引起结节性硬化，结节缺陷导致更严重的表型（16,17）。
特征是口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。90%在4岁前出现，随年龄增长而增大，很少累及上唇。85%患者出生后就有3个以上1mm长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干。20%可在10岁以后出现腰骶区的鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块。13%患者可表现甲床下纤维瘤，又称Koenen肿瘤，自指（趾）甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期，可为本病惟一皮损。其中3个以上的色素脱失斑和甲床下纤维瘤是本病最特征的皮损。其他如咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见（图8、9）。
图8.结节性硬化症的皮肤表现。照片显示在骶部软组上突出的肉色斑块，代表结缔组织痣（shagreen patch）（S）。注意大中央病灶周围散在的较小的结缔组织痣。右侧臀部可见色素减退的贴片（灰叶斑）（a）。
图9.患有结节性硬化症的患者的面部血管纤维瘤。照片显示多个聚结的红棕色丘疹对称分布在鼻子，脸颊和下巴上，这些发现在组织学上代表了血管纤维瘤。
结节性硬化症的一个常见被忽视的特征是它对骨骼的影响。诊断指南中唯一的骨病变是骨囊肿（16）。这些病变在多达三分之二的患者中发现，通常在手的指骨中，并且可能被误认为是结节病或神经纤维瘤病（18,19）。然而，结节性硬化症最常见的骨骼表现是斑片状致密硬化，最常见于骨盆，椎体和神经弓（图10）（19,20）。
放射科医师必须意识到结节性硬化症的囊性和硬化表现，以免他们误认为这些易患肿瘤的患者存在溶解性或急性转移。
可以通过骨扫描和磁共振（MR）成像进一步评估病变。 结节性硬化症与蝶骨体的发育不良有关，与NF-1不同，后者影响蝶骨翼（19）。
图10.结节性硬化症患者的皮质骨病变。轴位CT图像显示椎弓的致密硬化。最初，这一发现引起了对转移的关注，但骨扫描显示在该位置没有异常摄取。从左肾中可以看到大的囊性肿块（*），这一发现后来被证实嫌色细胞肾细胞癌。
在中枢神经系统之外（认知缺陷，癫痫发作，脑室周围钙化等），肾脏中也常见病变（70％-90％的病例）（肾血管平滑肌脂肪瘤，肾囊肿），眼睛（50％）（视网膜） 斑块）和心脏（心脏横纹肌瘤）。较少发生在肺部（淋巴管平滑肌瘤病，几乎只见于女性）和胃肠道（16,17,19）的病变。
指甲和头发疾病
指甲 - 髌骨综合征（Nail-patella syndrome）是由LMX1B基因突变引起的常染色体显性病症。该基因编码的转录因子对肾脏和四肢的发育很重要，特别是胚胎背侧肢体结构，包括指甲和髌骨（21）。
甲髌骨综合征这一术语确定了两种最常见的结构：指甲（98％）和髌骨（74％）。根据受累的严重程度，指甲可能不存在、发育不全或分裂，或者它可能表现出三角形甲半月（在没有创伤的情况下，它是一种特征性发现）（22）。与LMX1B表达的前后梯度一致，第一到第五趾/指按频率递减的顺序受到影响（21），大多数人都表现双拇指指甲发育不全。在另一个特征性中，手指也可能在远端指间关节的背部缺乏皮肤皱褶（图11）。髌骨可能不存在或发育不全，如果存在，它们通常在发生时横向半脱位，使膝盖呈现“方形”外观。这些膝关节异常导致关节不稳定，限制，疼痛和关节炎。值得注意的是，髌骨发育不全也可见其他综合征类疾病（22）。
图11。指甲髌骨综合征。（a）照片显示拇指指甲发育不全，特别是在指甲的尺侧更严重。（b）照片显示甲半月呈三角形（箭头），以及缺少远端指间皮肤皱褶（*），两者的发现都是指甲 - 髌骨综合征的特征。
指甲 - 髌骨综合征特征性髂骨角是双侧锥形突起，位于臀中肌与髂后翼的附着处（图12a）， 尽管有时可触及，但它们通常在临床上无关紧要。相比之下，肘部经常表现出骨骼异常或翼状胬肉，导致运动或脱位的范围受限（图12b）（22）。
图12a.患有甲状髌骨综合征的患者的髂骨角。骨盆的正面X线片显示双侧锥形突起（箭头）从髂骨后侧突出。
图12.两侧肘部前臂显示桡骨头，滑车和髁骨发育不良，右侧上髁侧向脱位，左侧桡侧脱位的AP和侧视图。左侧携带角度增加，但是骨骼异常不太明显。
指甲 - 髌骨综合征其他表现还有：
肾脏损害 30%～40%的患者合并肾脏损害其中25%可发展为肾功能衰竭，早期表现为蛋白尿、镜下血尿其病理改变为肾小球基膜增厚免疫荧光检查可见肾小球基膜与小动脉壁有IgM和C3的沉积（24）。
眼部异常，可能有虹膜睫状体异常晶状体玻璃体浑浊或视力受累个别患者有眼睑下垂眼距增宽、斜视等
其他畸形，如马蹄内翻足先天性髋关节脱位脊柱裂、先天性小指挛缩等也可同时并存 ()。
并发症，可并发膝、肘关节脱位、桡骨小头脱位、肾功能衰竭、眼睑下垂、斜视等。
炎症和免疫疾病
SAPHO综合症
SAPHO综合征是主要累及皮肤、骨和关节的一种慢性疾病。SAPHO为下列5个英文单词的缩写，即：滑膜炎（synovitis）、痤疮（acne）、脓疱病（pustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）和骨髓炎（osteomyelitis）（25）。这个首字母缩略词目前涵盖了约50种类似的特发性疾病（26）。重要的是要认识到这种独特的关联，因为许多患者在接受正确的诊断之前，不得不忍受多年的咨询和不必要的侵入性手术（2）。SAPHO综合征被认为是由于遗传易感个体对痤疮丙酸杆菌（一种通常在痤疮病变中发现的厌氧菌）的过度免疫反应所致。然而，在许多情况下，骨关节检查是阴性的。因为患者通常是类风湿因子阴性和人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性，并且患有轴向累及韧带，一些研究者认为该综合征是血清阴性脊柱关节炎（26）。
SAPHO综合征可以在任何年龄出现，并且具有慢性复发 - 缓解病程。患者出现疼痛，肿胀和运动受限，最常见于前胸壁。这可能伴有发烧，虽然红细胞沉降率和C-反应蛋白水平可能升高，但其他实验室检测结果通常是正常的（26）。超过一半的患者表现出掌跖脓疱病，其表现为黄色脓疱和仅限于手掌和足底的囊泡（26）。不太常见的是，患者可能患有急性，严重的痤疮发作，可能表现为突然爆发的高度炎症，触痛的溃疡性结节和斑块，脸部，背部和胸部有出血性外壳 （图13）。骨表现之前、期间或之后、都可能出现皮肤表现（26），因此必须获得彻底的病史。
图13.SAPHO综合征典型的痤疮病变。照片显示红斑丘疹和溃疡斑块，脸上有出血性结痂，这是典型的痤疮痤疮和痤疮暴发的结果。注意耳朵和颈部的脓疱疹。
目前常用的诊断表准是2003年美国风湿病学会提出的Kahn诊断标准。
骨病的分布往往与年龄有关。在成人中，SAPHO综合征的骨质增生往往涉及轴向骨骼和前胸壁，尤其是胸锁关节，锁骨受累通常在中间进展。炎症性锁骨关节炎和第一肋骨胸骨端的小的病灶被认为是诊断性的（27）。脊柱受累通常是单一的，可能包括脊椎椎间盘炎（模仿感染），硬化和膨胀（模仿佩吉特病），不对称的椎旁骨化和骶髂关节炎（模仿银屑病关节炎）、骨溶解，包括塌陷（26）。然而，在儿童和青少年中，SAPHO综合征更常见于长骨干骺端和锁骨。这种情况通常被称为慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO），尽管这是一种误导性的描述，因为CRMO是炎症性的，不是传染性的，并且不一定是慢性，复发性或多灶性的（26）。CRMO病变表现为硬化，可能与骨质溶解，骨膜炎和扩张相结合（图14）（28）。
图14.在患有脓疱性痤疮和胫骨疼痛的年轻男性患者中的SAPHO综合征的CRMO变体。膝关节的X线片显示，胫骨近端的混合性溶解病变，伴周围硬化和骨内膜增厚。这种外观也可与非骨化纤维瘤一致，然而，这种诊断并不能解释疼痛的存在。骨扫描显示暗示SAPHO综合征的发现。在对放射学研究进行评估后，患者接受类固醇治疗，症状消失。
SAPHO综合征的皮质炎症引起骨质增生，其在放射学上表现为皮质和骨膜增厚，髓质炎症引起骨炎，表现为骨小梁改变。在超过90％的患者中，这些病变在某些时候伴有相邻的炎性关节炎，包括可能的附着点炎和关节强直（26）。骨扫描对诊断非常有用， 胸锁骨区域强烈的放射性示踪剂摄取，形成了一个特征性的“牛头征”，其中胸锁关节对应于“角”，而胸骨柄代表“头骨”（图15）（2）。MR成像可能有助于检测其他无症状部位（26）。
结节病
结节病是一种多系统肉芽肿性疾病，对肺，淋巴结，皮肤和眼睛有偏好。它通常影响年轻和中年人；女性和非洲裔美国人的患病率特别高（29）。结节病被认为是在暴露于未知环境因子的遗传易感个体中出现的。鉴于其蛋白质特征，结节病可能难以诊断，需要结合临床和放射学检查结果。组织病理学确认以非包裹性上皮样肉芽肿的形式出现，在所有器官中都是相同的（29）。
25％的患者表现出皮肤表现，可能是结节病（由非干酪性肉芽肿组成）非特异性的。最常见的非特异性发现是结节性红斑，其通常与良性，自限性急性结节病如Löfgren综合征相关。结节性红斑由小腿前表面的嫩红色结节组成，组织学上表现为非肉芽肿性脂膜炎。相邻关节通常疼痛和肿胀。病变通常在6-8周内缓解，并且复发不常见（29）。
慢性结节病通常与更多的类肉瘤特异性病变相关。最常见和最经典的是无症状的粉红色 - 黄色或红棕色丘疹和斑块（图16），有利于面部和后部颈部以及以前的创伤部位。在显微镜（其中用载玻片施加压力）下，病变显示出特征性的“苹果果冻”颜色。特定病变的另一个特征性模式是冻疮样狼疮，在鼻翼，脸颊，耳垂，手指和脚趾上表现为红褐色至紫红色丘疹和斑块（图17）。冻疮样狼疮与肺纤维化相关，并且指/趾的参与与指/趾骨的溶解性病变相关。
图17.Lupus冻疮与结节病的患者。照片显示鼻尖，鼻翼缘有轻微红斑丘疹。
在多达13％的患者中发现骨骼结节病，并预示着更慢性和不良预后。它是由于髓质肉芽肿浸润皮质骨，并导致破坏或反应性硬化。肉芽肿也可能在滑膜中形成，引起滑膜炎和骨侵蚀（30）。骨病变通常伴有皮肤表现（30,31）; 然而，偶尔，骨病变可能是最早的表现。病变通常局限于手和脚，并且是裂解性皮质病变，通常具有蕾丝状外观（图18,19）。
图18.骨骼的结节病。足部X线片显示出溶解性病变，特别是在第一和第五跖骨以及第一近端和远端趾骨（箭头）。在这些病变中，仅影响第一跖骨头的病变具有蕾丝状外观。
图19.骨骼的结节病。左手准直的正面X线片显示经典的蕾丝状裂解病变，还可见相关的软组织肿胀。
较大骨骼的结节病受累较少见，在骨扫描或放射线检查中可能无法检测到（32）。病变可能在放射学上表现为局灶性溶解或硬化病变。MR成像可以显示可变大小的病变，通常在T1加权图像上具有低信号，在T2加权图像上具有高信号，并且有时具有对比度增强。髓质病变可能包含脂肪信号强度的区域，这一发现可能有助于区分结节病和转移灶（32）。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症
术语朗格汉斯细胞组织细胞增生症是指一系列主要是儿童期疾病，其特征在于朗格汉斯细胞浸润到一个或多个器官中。在嗜酸性粒细胞增多症（占小儿LCH病例的80％）中，通常存在良性的局灶性骨受累。在Hand-Schüller-Christian病和Letterer-Siwe病中，骨髓，皮肤，淋巴结，脾，肝和胃肠道存在多系统或多器官受累（33）。LCH的确切原因尚不清楚，尽管肿瘤和遗传原因的证据已经提出（33-35）。
高达一半的LCH患者表现出皮肤表现（36）。最常见的部位是头皮，它弥漫性地累及红斑性丘疹和斑块，这些斑块会被侵蚀并形成浆液性或出血性结痂（图20）。其他类似涉及的区域包括面部和鼻周和耳前区域。这些病变常伴有瘀点或紫癜，这一项有助于将LCH与脂溢性皮炎区分开的关键发现（36）。不太常见的是，LCH表现为可能溃疡的弥散性红斑或紫红色结节，或者是模仿玫瑰糠疹或滴状银屑病的鳞状红斑性皮疹。确诊可能需要进行皮肤活检（36）。
图20.儿科患者的LCH。照片显示弥漫性汇合的红色丘疹，头皮和耳朵上覆盖着痂。瘀点（箭头）格外显眼。
LCH几乎可以涉及任何骨骼。在儿童中，颅骨最常见（40％的病例）（37）。多达三分之一的病例影响长骨，主要是骨干（33）。病变的外观取决于其位置和疾病阶段。在常规放射线照相术中，病变最初可能出现溶解性，侵袭性和边缘模糊，因此可能难以与尤文肉瘤或感染区分开。在长骨中，它们可以愈合并稳定到硬化病变中，或者它们可以进展并发展为骨内膜弧形切迹，侵袭性骨膜反应和相关的软组织肿块（33）。扁平骨内的病变通常边缘明确（图21a）。在椎骨中，LCH可以侵蚀附件及椎体，随后椎体可能会塌陷成一个特征性的“扁平椎 vertebra plana”（图21b）（33）。对于LCH患者，应建议进行骨骼检查或骨扫描，因为局灶性和播散性LCH的治疗可能有很大差异，从手术刮除到放射治疗或化疗，再到最终自发消退的监测（33）。
图21a.LCH的骨表现。左髋关节的X线片显示左下坐骨支的不规则溶解病变。
图21b.LCH的椎体表现“扁平椎”。椎骨扁平部表示继发于肉芽肿病变破坏骨骼的椎体塌陷。注意保留椎间盘空间。B：在另一名患者中，矢状T2加权磁共振成像（MRI）扫描显示椎体破裂，椎管腹侧方向受压（箭头）。
关节炎
银屑病关节炎（PsA）
银屑病关节炎是一种不确定原因的自身免疫性疾病，其影响关节以及腱和韧带插入。它是一种血清阴性的脊柱关节炎，在骶髂关节炎和脊柱受累患者中HLA-B27等位基因的流行率特别高（38）。5％至42％的银屑病患者会发生关节炎（39）。虽然皮肤病通常发生在关节疾病之前，但也可能发生相反的情况（38）。
大多数患有银屑病关节炎的患者表现出斑块状银屑病，其特征在于具有厚的，明显划分的红斑斑块，具有厚的白色层状（“云母”）鳞屑（图22）。不常见的是，这些患者可能患有其他形式的牛皮癣（即滴状，脓疱或红皮病）。银屑病关节炎患者的指甲凹陷（图23），溶解和其他异常发生率高于单独皮肤发现患者。
图22.慢性斑块状银屑病。照片显示多个对称的，弥漫分布的，界限分明的红斑丘疹和斑块，躯干和四肢上有白色鳞片。
图23.牛皮癣患者的指甲凹陷。照片显示有多个点状凹陷（凹坑）的指甲。
大约40％的患者表现出放射学可检测的关节变化（38）。与类风湿性关节炎不同，关节受累通常是不对称的小关节，最常影响手部（特别是远端指间关节），其次是脚（特别是大脚趾的指间关节），骶髂关节和脊柱（38,40） ）。在外周骨骼中，这些发现是破坏性和增殖性变化的特征性组合，包括指趾炎（“香肠手指”）、附着点炎（特别是跟骨）、关节间隙变窄，有时伴有关节强直、骨质增生、包括关节周围软组织肿胀和轴骨膜炎，和骨质溶解，包括“铅笔杯pencil-in-cup”畸形和骨质溶解（图24a）（38,41）。在轴向骨架中，骶髂关节受累通常是不对称的。患者可能在下胸椎和上腰椎中表现出椎旁骨赘（图24b），与强直性脊柱炎相比，患者更不对称，体积大，不连续，并不总是附着在椎体边缘。也可能存在孤立性关节强直，韧带钙化和寰枢椎半脱位（40）。
图24.手的银屑病关节炎。X线片显示左侧第三近端指间关节和多个远端指间关节周围的骨侵蚀。左右第三远端指间关节开始呈现铅笔杯形状，而左第二远端指间关节间隙正在经历强直。一些上覆的软组织肿胀。
图24b.银屑病关节炎（PsA），椎旁骨化。（a）（b）48岁男性腰椎的X线片，PsA除了第二和第三椎体的融合外，还显示出大量的椎旁新骨形成（箭头）。没有伴随的骶髂关节炎。（c）女性患者的胸腰椎交界处的X线片，其中有轴向PsA，显示聚结的椎旁骨化（箭头）。
反应性关节炎（ReA）
反应性关节炎是一种发生于某些特定部位（如肠道和泌尿生殖道）感染之后而出现的关节炎。随着人们对本病进行的一系列的临床及实验室研究证实，目前认为，反应性关节炎是一种继发于身体其他部位感染后出现的急性非化脓性关节炎（）。除关节表现外，反应性关节炎常伴一种或多种关节外表现。近年发现，包括细菌、病毒、衣原体、支原体、螺旋体等在内的绝大多数微生物感染后均可引起反应性关节炎，因此广义的反应性关节炎范围甚广，是临床上常见的关节炎之一；然而经典的反应性关节炎仅指某些特定的泌尿生殖系或胃肠道感染后短期内发生的一类外周关节炎，而赖特（Reiter）综合征为经典反应性关节炎中的经典（）。该病多发生于18～40岁青年男性，国外发病率在0.06%～1%，国内尚无相关的流行病学数据报道。也可见儿童及老年人。男女发病率无明显不同。本病无地域差异，可发生于世界各地。
反应性关节炎的皮肤表现在临床和组织学上与脓疱性银屑病相似。多达一半的患者表现出龟头的龟头炎（男性）或溃疡性外阴炎（女性），其特征是脓疱，囊泡和糜烂（图25）; 不太常见的是手掌和足底的角化过度和脓疱病变，这种情况称为角化性角膜炎（bratorrhagicum）（图26）（43）。
图25.患有反应性关节炎的患者的龟头炎。照片显示多个鳞状丘疹聚集在阴茎干和龟头上。注意阴茎龟头（箭头）的表面侵蚀。
图26.患有反应性关节炎的患者的角化性角膜炎。照片显示分界良好的鳞状丘疹聚集在手掌上的斑块上，整个脓包（箭头）。
在尿道和眼部炎症消退后，骨骼表现通常最后出现。表现与牛皮癣（前面讨论过）类似，与牛皮癣的不同主要在于他们偏爱下肢（图27）。这种区别，以及感染和尿道或眼部异常的历史，有助于解决与银屑病有显着的皮肤病学和放射学重叠。
图27.大脚趾的反应性关节炎。正X线片显示蓬松的骨膜炎以及近端趾骨头和远端指骨基部的侵蚀，产生铅笔杯形状。
骨质疏松症及其皮肤病学相关性
骨质疏松症是以骨密度异常增加为特征的疾病。这些疾病的病变通常被认为是偶然发现，但有时它们可能表明更系统和临床相关的疾病过程。
Osteopoikilosis和Buschke-Ollendorff综合征
脆弱性骨硬化（Osteopoikilosis）又称骨斑点症、播散型凝集性骨病及点状骨，全身多数骨骼上出现广泛散播的细密斑点，最好发于管状骨的骨骺、干骺端等松质骨内，还可见于某些扁骨和不规则骨内。一般无临床症状，大部分因其他原因作X线检查时偶然发现。当大量发生时，这些在海绵状骨或软骨下皮质的小梁内的层状皮质骨的粘膜病灶，使骨呈斑驳的外观（来自希腊语poikilos，意为“斑驳”）（44）。 脆弱性骨硬化最常见于手，足，长骨骺或干骺端和骨盆。它的病变可能在儿童时期已经发展（45）。
图28.脆弱性骨硬化。膝关节的X线片显示股骨远端和胫骨近端的多处局灶性硬化密度。
脆弱性骨硬化与某些皮肤病变共存被称为Buschke-Ollendorff综合征。这种常染色体显性疾病是由LEMD3基因的突变引起的，该突变影响骨形态发生蛋白以及TGF-β的信号通路，后者与皮肤中的弹性蛋白形成有关（44）。突变的影响是不完全渗透和变化的; 因此，患者可能仅在骨骼或皮肤上有病变（45,46）。
Buschke-Ollendorff综合症又名科斯综合症。本征是一种有遗传因素的先天性疾病，病变主要侵犯骨骼，其次是皮肤。表现为大腿后部和臀部稍隆起皮肤的白色或黄色长圆形皮肤损害，其大小可同扁豆相仿并常形成瘢痕疙瘩。
主要临床症状：结缔组织痣是皮肤上的非表皮性肿块（noncancerous lumps），在 Buschke-Ollendorff 患者中最常见的是由弹性纤维（elastic fiber）组成的弹性瘤（elastomas），其次常见见的为由胶原蛋白组成的胶原瘤（collagenomas）。
骨斑点病表现为骨骼上小的、圆形区域内骨密度升高，X－射线下呈现为亮点，通常发生在长骨（胳膊、腿）的末端，以及手、脚、盆骨等部位。骨密度升高通常发生在儿童期，但不会造成疼痛或者其他健康问题。除了表现为斑点骨，一些患者还表现为肢骨纹状肥大（Melorheostosis, 骨皮层骨质增生，从 X－射线下看起来类似熔蜡沿骨干流下）。
图29 Buschke-Ollendorff综合征患者的皮肤纤维化。手臂的照片显示多个小而光滑的肉色丘疹（箭头）。
Buschke-Ollendorff综合征通常被认为是良性综合征，大多数症状与关节疼痛或僵硬有关（45,46）。然而，患有melorheostotic变异的患者可能患有已知的melorheostosis并发症，包括挛缩，畸形，肌肉萎缩，硬皮病，血管病变和水肿（47）。
Chondrodysplasia Punctata和Conradi-Hünermann-Happle综合症
斑点状软骨发育异常（Chondrodysplasia Punctata）包括一组在软骨骨形成区域中，以异常钙化灶为特征的综合征。在正常骨骺骨化之前，这种“骨骺点状”在骨骺软骨中成像可见（图30ab）。这些综合征还存在鳞屑性角化过度或鱼鳞病（字面意思是“鱼皮”）。每个软骨发育不良的斑点综合症与不同的基因座和遗传方式相关。
图30a.婴儿中的斑块发育不良。下肢的正面X线片显示股骨和胫骨的骨骺中的点状钙化（箭头）。
图30b.在22周龄的胎儿中诊断出斑点软骨发育不良。这种异质性病症涉及过氧化物酶体，胆固醇或维生素K代谢的遗传缺陷，和由母体吸收维生素K，或母体使用华法林或乙内酰脲药物引起的后天性胚胎病。胎儿的X光片显示许多骨骼（包括椎骨）的大量点状钙化（点状）; 肋骨末端; 髂骨，坐骨和耻骨; 长管状骨的骨骺; 髌骨; 和腕骨和跗骨。点状表示在肋骨末端的情况下软骨的异常钙化，其通常在整个生命过程中保持软骨，并且过早地钙化。
研究得最多的软骨发育不良综合征是CDPX2，X连锁显性Conradi-Hünermann-Happle综合征。正如Happle（48）所预测的那样，他提出其旋转的皮肤模式代表了X失活的嵌合体，负责的突变确实定位于EBP基因的Xp11.23，后者在胆固醇合成中发挥作用（49）。
胆固醇对于Sonic hedgehog类胚胎信号蛋白的正常功能至关重要。因此，CDPX2患者也表现出结构性骨骼异常，包括不对称的rhizomelia，脊柱侧凸和脊柱后凸（50）。皮肤表现同样被认为是由于甾醇产品缺乏，或有毒中间体的积累（51）。患者最常出生时患有先天性鱼鳞状红皮病，这是一种广泛性红斑，具有特征性的羽毛状，粘连的过度角化，遵循Blaschko的线条（图31）。在数周至数月的过程中，最初的角化过度皮肤脱落，留下线性和轮生的细小条纹，滤泡性萎缩性皮肤病（冰镐型滤泡凹陷，前臂和背部手掌最突出）和色素沉着异常。头发也可以是粗糙和无光泽的，并且可以表现出斑片状的瘢痕性脱发。指甲发现可包括扁平化和分裂（50）。
图31 Conradi-Hünermann-Happle综合征患者的先天性鱼鳞状红皮病。照片显示在红斑背景上的线性Blaschko图案中的特征性羽毛状鳞片。
Osteopathia Striata和Goltz综合征（局灶性皮肤发育不全）
条纹状骨病 (osteopathia striata)是指长骨的垂直干骺端条纹，通常是双侧和对称的，保留了椎骨和髂骨（图32）。它们构成了Goltz（Goltz-Gorlin）综合征或局灶性皮肤发育不全的典型放射学发现（52）。局灶性真皮发育不全是X连锁的显性结缔组织基因皮肤病（53）由PORCN基因缺陷引起，该基因编码参与发育Wnt信号通路的关键蛋白（54，55）。
图32 Osteopathia striata。近端胫骨的X射线照片显示平行于骨骼轴线取向的线性条纹。
除条纹状骨病外，骨骼缺损也很常见，主要影响手脚（60％的病例），包括手脚分裂（特征性的“龙虾爪”畸形），临床上，畸形，多指和杂交。还发现了局部不对称不发达，脊柱裂，脊柱侧凸，肋骨和锁骨异常，身材矮小和全身性骨质减少（56）。
通常在出生时出现的皮肤发现具有高度特征，因此通常是进行诊断的关键。最常见和特征性的发现是不对称的萎缩线性条纹，其可能是红斑，色素沉着过度或色素减退，并且通常伴有毛细血管扩张（图33）。它们可能被溃疡或表面侵蚀，并且与其他X连锁疾病一样，遵循Blaschko的发育线。同样常见的是呈线性模式的软红黄色结节，代表通过发育不全的真皮引起的脂肪突出区域 - 因此描述性名称为“局灶性皮肤发育不全”。这些病变可能在儿童期的任何时间出现，并且最常见于肘前和p腘窝（57）。
图33.局灶性皮肤发育不全（Goltz综合征）。照片显示呈线性Blaschko模式的萎缩性色素减退和红斑斑块。
血管瘤和血管疾病
Maffucci综合症
Maffucci综合征是多发性内生软骨瘤病（Ollier病）的变种，伴有多种血管畸形。它似乎偶尔出现早期中胚层发育不良，没有遗传或遗传原因。患者出生时可能无症状，随着骨骼或皮肤表现的进展，患者在青春期后即可临床应用（58）。
软骨瘤是由软骨内骨化形成的骨骼中持续的软骨灶（59）。与孤立性软骨瘤类似，Maffucci综合征的软骨瘤发展不对称，主要发生在管状骨的干骺端，手掌的骨骼和指骨是最常见的部位（58）。指骨软骨瘤表现为良性外观的射线可透性病变，伴有皮质变薄和骨内膜弧形压迹，而指骨外的病变总是包含具有典型的环 - 弧钙化的软骨样基质。病变通常表现为无痛性肿胀，但可能因骨折，肢体长度差异，明显畸形（图34），关节受限或关节炎而复杂化（59）。青春期后骨骼发现常常稳定（58）。
图34.患有Maffucci综合征的患者的多种血管畸形和畸形。照片显示左手腕部，手掌和手指上的多个带蓝色的皮下和真皮结节，代表静脉畸形并导致手的显着畸形，以及指甲营养不良。右手（左上）显示手指的皮肤色肿胀，这一发现在临床上与淋巴管畸形一致。
皮肤血管病变通常以与骨骼病变平行分布的发现（58）。多发性结节状蓝色或皮肤色静脉畸形主要发生在远端末端（图35）（60）。在传统的放射线照相术中，这些畸形通常会表现出静脉石；事实上，静脉石和多发性软骨瘤在手部X线片上的共存，对于Maffucci综合征来说是经典的（图36）。不常见的是，淋巴管瘤可表现为手足背部肿胀。血管畸形也可能在粘膜表面形成（58）。
图35.早期Maffucci综合征患者的多血管畸形。来自冠状T2加权MR成像数据的手的3D图像显示出多种血管畸形。在临床检查中，确定这些发现代表了各种各样的静脉和淋巴管畸形。
图36. Maffucci综合征。手的X射线照片显示第三近节指骨（箭头）的软骨瘤，伴有多个静脉石（箭头）和软组织丰满区域（*），代表血管瘤的发现。
Maffucci综合征与恶性肿瘤发病率增加有关。与孤立性软骨瘤，甚至是奥利尔病的软骨瘤相比，Maffucci综合征的软骨瘤具有更高的恶性变性率（59）。其他中胚层软组织（例如卵巢）的恶性肿瘤也可能发展，这可能归因于假定为Maffucci综合征的中胚层发育异常。新的疼痛或病变扩大应引起对肉瘤转化的怀疑（58）。鉴于该疾病的罕见性，软骨瘤恶性变性或更致命的软组织恶性肿瘤发展的估计发生率在15％至接近100％的范围内（58,59）。
鉴于与Maffucci综合征相关的骨和软组织恶性肿瘤的高发率，放射科医生应该意识到Maffucci患者需要终生密切随访。
戈勒姆综合症
在Gorham综合征中，淋巴管瘤组织的侵袭性非肿瘤性增殖引起大量局部骨溶解（61,62）。代表皮肤淋巴管畸形的局部肿胀在儿童时期可能变得明显，并预示着溶骨过程的开始（图37）（61,63）。
图37.患有Gorham综合征的儿童的淋巴管畸形。照片显示大的皮下肿胀，侧颈部和肩部略带蓝色，这些结果代表了Gorham综合征中典型的巨大淋巴管畸形。
戈勒姆综合症（Gorham），又称大块骨质溶解症（Massive osteolysis）、消失骨病（Disappearing bone disease）、Gorham Stout综合症、急性自发性骨吸收、影子骨（Phantom bone disease）等，中医称“鬼怪骨”，西方也称“幽灵骨（Phaniom bone）”，Johnson和Mcclure于1958年将本病命名为大量骨质溶解症,现被多数人采纳（）。这种病症在国际上极其罕见，病因和发病机理都不清楚，一般认为可能与家族遗传、外伤、感染、无菌性坏死、中枢神经系疾患、牛皮癣性关节炎及血管瘤或淋巴管瘤等有关。目前多数学者认为与先天遗传性或血管发育畸形有关，也有人认为是血管瘤样病变，或与血管淋巴管增生有关（61）。临床见过的病因只有三种：遗传、肿瘤和辐射。它无种族及性别差异，多发于5—25岁的儿童和青少年。全世界目前也只有200~210例。
骨破坏一般认为是骨中的血管淋巴管增殖，引起大块骨质溶解。大量纤维化完全或部分替代了骨组织，可继发性地累及邻近的皮肤和（或）组织。本病国外有散在病例报道，Hagberg报道1例，无外伤性骨折史和皮肤损害。黄强等1996年报道1例仅有骨损害，却无系统损害和皮肤损害。王天舒等于2001年报告1例下颌骨溶骨症，拔牙后下颌骨呈进行性慢性吸收，并发生病理性骨折。
溶骨症应与恶性肿瘤、早期化脓性骨髓炎和伴有肾病的特发性骨质溶解症等相鉴别。恶性肿瘤多表现为界限不清的肿块，常伴有局部疼痛、感觉消退或消失，而溶骨症无此症状。慢性骨髓炎X线片常示有死骨形成，病变多位于下颌体和下颌支，很少同时累及。而溶骨症X线片示无死骨形成，病变部位多同时累及下颌体和下颌支。
图38.患有Gorham综合征的患者的骨质溶解。前臂的侧位X线片显示桡骨近端和中间连续进行性骨溶解。
图39患有Gorham综合征，且有复发性右侧乳糜胸病史的患者的淋巴管畸形。MR图像显示右腋窝有大的淋巴管畸形，伴有充满液体的肱骨（箭头）和多个胸椎（箭头）的溶解性病变。
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