肾病综合征nephrotic syndrome
只要检索一下，就能得到肾病综合征的治疗方法。以原发性肾病综合征（膜性肾病）为例，指南上大体是糖皮质激素、免疫抑制剂（环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂如环孢素和他克莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚）、生物制剂（利妥昔单抗）。针对并发症的防治，抗凝药（华法林、低分子肝素、利伐沙班），抗血小板药（阿司匹林、双嘧达莫），降血脂药（瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特），降压药（acei/arb、ccb、bb）、利尿剂（袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米、布美他尼）。对症治疗的药物，低白蛋白血症（人血白蛋白）、低钙血症和骨质疏松（碳酸钙、枸橼酸钙、骨化三醇/维生素D3）。
有了这些药，结合肾病综合征的诊断标准（① 蛋白尿每日＞3.5 g/1.73m2 体表面积）+②血浆白蛋白≤ 30或25g/L）再看一下说明书，是不是可以在家DIY治疗了？其实不然。因为如果不搞清楚病因，就会在治疗过程中失控，运气特别好除外，但不该如此冒险。
肾病综合征是以一组体征来命名的疾病，所以是异质性的，按病因起源分为原发和继发（糖尿病肾病、红斑狼疮肾炎、iga 血管炎），原发性肾病综合征则分为微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎及系膜毛细血管性肾小球肾炎。这么多分型，头都被绕晕了，治疗上是有差异的。治疗原则是：有明确病因的则需治疗病因，也需兼顾病理改变。找不到病因的，则只能针对病理改变治疗。
以膜性肾病为例讲解，这是个病理诊断，相对而言异质性较小了，以最可靠的指标（无创检查中最可靠）PLA2Rab来鉴别，凡是PLA2Rab阳性的基本就是原发性的，kdigo推荐：1.兼有临床及血清学表现的患者，确诊膜性肾病可能不需要肾脏活检。2.PLA2Rab被用于评估治疗效果和调整治疗方案。剩下的PLA2Rab阴性者当中约有30%是原发性的，阴性者有必要进行肾脏活检以明确病因。另一个指标TSHD7Aab也用于诊断，在抗PLA2R抗体阴性的原发性膜性肾病患者中，阳性率约10%。有了这些知识离正确诊断似乎又近了点，但依然没有把握，因为我们还必须知道疾病到底是怎么发生的。这就必须要用到免疫学知识了。查一个问题，结果发现问题越来越多，工作量成倍增长，如同用英英字典查单词，结局是越查就越不懂。免疫系统何其复杂，当你辛苦搞懂一个知识点的时候，然后经常见到的一句话是“总有例外”，基因的突变是多么的防不胜防，让研究者崩溃。尽管免疫系统复杂，但基本结构很简单：识别敌人，组织武装和攻击。免疫系统的功能是抵御外敌入侵和免疫监视、免疫自稳。微生物(细菌、病毒或不典型微生物)、癌细胞、移植组织或器官都被免疫系统认为是异己而需机体抵御。免疫系统包括细胞和可溶性基质。主要细胞为白细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等。可溶性基质像血浆一样不在细胞内。主要可溶性基质是抗体、补体蛋白质和细胞因子。一些可溶性基质作为信使攻击或激活其他细胞。主要组织相容性复合物是免疫系统的核心，帮助识别异己。B淋巴细胞成熟后成为效应B淋巴细胞，也叫浆细胞，分泌抗体，又叫免疫球蛋白（ig），包括igM,igG,igA,igE,igD，其中还分多种亚型。T淋巴细胞成熟后起到免疫监视的功能。补体是辅助攻击抗原的一组蛋白质。
肾病综合征的首要危害症状就是大量蛋白尿，其它的症状都是继发于此。为什么出现蛋白尿？因为肾小球的滤过膜破损了，机械屏障和电荷屏障同时损坏，蛋白质无法被拦截，于是漏出。每天3.5g左右的蛋白尿，但是肝脏合成白蛋白的能力可以代偿到每天12g，甚至是30g，为何还出现低蛋白血症？不是24小时尿蛋白检测不准确，而是漏出通道上另有原因，合理的推测是漏出量达10g/d以上，但肾小管回收了大半且将其破坏了，所以这部分蛋白质检测不出来。滤过膜分三层，膜性肾病是基底膜损坏，光镜下可见肾小球基底膜增厚以及钉突形成；免疫荧光主要表现为基底膜外侧上皮下IgG3,igG4,补体C3以及膜攻击复合物C5b-9沉积；电镜主要表现为上皮下电子致密物沉积。为什么要自我攻击？现有研究发现空气污染（pm2.5, 超细颗粒<0.1μm，因为肺和肾上都有PLA2R，污染物以肺泡上的PLA2R为靶抗原，启动免疫反应后，导致远处器官肾脏损伤），以及重金属、马兜铃酸、赭曲霉素 A、工业和农业的化学物质，生物毒素和二手烟都是原发性膜性肾病以及许多原因不明肾病的发病原因。病理生理机制是，免疫系统以肾小球足细胞上的PLA2R（绝大多数）、TSHD7A（少数）为靶抗原，然后B淋巴细胞发育成浆细胞（部分为记忆细胞，寿命长达几十年）分泌抗体（分布于大循环或肾小球局部），与靶抗原结合成免疫复合物，沉积在肾小球滤过膜上（成人肾小球滤过量达180L/d，这是肾小球易受攻击的生理基础），然后补体系统启动，形成膜攻击复合体（MAC），导致肾小球足细胞融合、脱落，至此，蛋白尿开始出现，然后再继发低蛋白血症、水肿、高脂血症、血栓风险等等。
开始治疗了，重点是要抑制免疫反应，就要用到糖皮质激素（抑制B淋巴细胞，抗炎，降低血管通透性，作用广泛，包括副作用），烷化剂如环磷酰胺（效果很强，但是有生殖腺毒性和骨髓抑制，或许自身也有肾毒性），钙调磷酸酶抑制剂（有效也有毒），目前指南上依旧将糖皮质激素放在一线（轻症或初治），环磷酰胺也是一线药物（重症或复发），没有哪个药注定就要成为百年神药的，开发者不知道，临床医生、药师也不知道，阿司匹林、二甲双胍也有百年历史了，但不代表高科技，更不包治百病，完全是巧合才得以百年不衰。时间来到生物制药技术、精准设计时代，以致病分子为靶标开发出来的新药，设计精妙，目标单一，作用精准，副作用少之又少，如利妥昔单抗，锚定B淋巴细胞上的CD20（CD20 是表达在未成熟、成熟和活化 B 细胞表面的抗体，但是不表达在造血干细胞或长寿命的浆细胞上），利妥昔单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性和凋亡途径削减 B 细胞，特色是无明显的骨髓抑制、肝功能损害、性腺受损等不良反应，显示出良好的安全性和耐受性。此药上市20几年，造福人类就有20几年了，但是随着第二代第三代单抗开发出来，它不必再成为百年神药了。随着使用数据的丰富，单抗药品在指南中的地位会逐渐提高。
静脉补充白蛋白，不必操之过急，新指南提到使用白蛋白并不能改善低蛋白血症或水肿，甚至可能会加重高血压。因此，肾病综合征患者不推荐使用白蛋白，但是，严重休克或肺水肿患者，使用白蛋白可能会在短期内有效。利尿也要慎重，要保证充足的循环容量才能利尿，否则会导致急性肾损伤。肾病综合征的血栓形成风险，既有静脉血栓，又有动脉血栓，所以两方面都要用药预防，如低分子肝素，阿司匹林（指南上似乎没提到双嘧达莫），必要时联合用药，但抗血小板药是否可有效防止血栓形成尚不明确。其实阿司匹林等非甾体抗炎药，由于抑制COX1、COX2，本身也有一点肾毒性，也是肾病综合征的致病原因之一，但是比塞来昔布这种选择性COX2药品对肾脏来说更安全。前提还是要保证肾脏的有效灌注才能给抗凝药、抗血小板药。高脂血症也有危害，由于HDL3随尿排出，不能转化成HDL2，以及一系列载脂蛋白和肝脏合成的错误代偿导致血液中出现高胆固醇、高甘油三酯，有需要时要用一些降脂药物。肾功能不全还会导致内分泌功能障碍，同时蛋白尿也会带走许多结合在白蛋白上的激素，可以补充钙剂和骨化三醇。差点忘了保护肾脏的基础药ACEIs/ARB，扩张出球小动脉大于入球小动脉，降低肾小球囊内压，减轻蛋白尿，保护肾功能，当做为基础性用药。
此处是针对膜性肾病导致的肾病综合症的笔记，至于糖尿病肾病，由于病理生理机制不同，治疗方法不同。高血压肾病的肾小球入球小动脉玻璃样改变，血管内层纤维化，治疗方法恐怕有限。总之要重视一级二级预防。
肾病综合征大多数是免疫紊乱，自身免疫疾病（Ⅲ型超敏反应），有些能长期缓解，有些会反复发作，现有治疗方法依然不能根治。
另外，几十年来都说要绝对卧床休息，新指南不推荐卧床休息和或限制活动，因卧床休息和或限制活动是否可以给患者带来获益尚不明确，并且长期卧床可导致肺动脉栓塞及深静脉血栓，故需适度锻炼。
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