Rh阴性孕妇的妊娠期母胎管理
本期主讲：王子莲 教授
中山大学附属第一医院，主任医师、教授。在高危妊娠、母胎监护、多胎妊娠、妊娠期糖尿病、妊娠合并内外科疾病的诊治等方面具有深入的研究和丰富的临床经验。
Rh血型抗原定位于第1号染色体上的3对紧密连锁的等位基因。其共有5种抗原，即C与c；D与(d)；E与e。D抗原最早被发现且抗原性最强，故具有DD/Dd为Rh阳性，dd为Rh阴性。Rh阴性的频率具有种族差异。我国汉族妇女绝大多数均为Rh阳性，Rh阴性者仅占0.34~0.5%，但随着孕期保健血型规范筛查的普及，越来越多的Rh阴性血型被检出。也对产科带来越来越多的挑战：血源稀缺导致高危Rh阴性孕妇发生严重出血时救治风险高；母胎Rh血型不合引起胎儿或新生儿溶血，围产儿不良结局增加；对致敏的途径和因素认识不足；以及Rh阴性孕妇孕期的管理不规范。所以Rh阴性孕妇应视高危妊娠。
母胎Rh血型不合致溶血的机制(经典理论)：母胎Rh血型不合→胎儿红细胞经胎盘进入母体循环→母体致敏并产生IgM抗体→再次妊娠又有少量胎儿红细胞进入母体→母体迅速产生大量抗D-IgG抗体，可进入胎儿循环，与胎儿红细胞结合破坏红细胞发生溶血。
发生溶血常见的致敏因素包括：生育过Rh阳性的胎儿；既往接受过Rh不合血型的输血或肌注血液史，分娩第一胎即易发生胎儿、新生儿溶血；既往有自然流产史或人工流产史；既往输卵管妊娠破裂、葡萄胎病史；妊娠期间发生产前出血(多在妊娠4个月以后)有少量胎血进入母体；分娩前的各种介入性操作(胎儿手术等)、外倒转术；胎死宫内。
母胎Rh血型不合可导致不良的妊娠结局，主要包括：胎儿Rh同种免疫性溶血--贫血；出生后新生儿黄疸；宫内免疫性胎儿水肿；死胎等。其致溶血程度的影响因素包括ABO血型、妊娠胎次与父亲的Rh分型、抗原的量、胎儿性别、母亲免疫状态等。
一、妊娠期母胎监测
1、父亲及胎儿Rh血型的鉴定，如果母亲为Rh阴性，建议查父亲的Rh血型的基因型(DD、dd)，有条件者可做胎儿血型鉴定，可通过绒毛活检、羊膜腔穿刺、脐带血穿刺、母血中富集的胎儿细胞---FISH血中游离的胎儿DNA(ccfDNA)等方法获取胎儿组织进行检测。
2、母血不规则抗体监测(抗D抗体)母亲Rh阴性血型，2次或多次妊娠者应筛查不规则抗体，动态监测抗D抗体滴度，于妊娠24周前每月1次、妊娠24~36周每2周1次、妊娠36周后每周1次。抗D抗体滴度大于1：2即有意义，≥1：16(也有学者认为1：32)胎儿溶血--贫血的风险增加。如果孕妇已有严重的妊娠同种免疫性溶血病史，此次妊娠抗体的滴度并不适用于预测胎儿溶血的严重程度。抗D水平≥4 IU/ml或抗-c≥7.5IU/ml时，则需要每周进行一次超声检查，特别要测定MCA-PSV。需注意的是初次妊娠预防注射抗D免疫球蛋白者不需检测抗体。
3、胎儿超声监测是临床监测和预测胎儿贫血及判断溶血严重程度的重要手段。超声指标包括：生长发育指标、血流频谱、胎儿大脑中动脉收缩期血流峰值(middle cerebral artery--peak systolic velocity，MCA-PSV)。胎儿水肿的超声征象：如胸腔积液、心包积液、腹水、皮肤水肿、胎盘增厚等。
4、胎儿脐静脉穿刺可以准确了解胎儿的贫血程度，是胎儿宫内治疗的重要的诊断和治疗技术。指征包括：羊水△A450检测提示胎儿高危、超声探查提示胎儿水肿、MCA-PSV≥1.5MOM、需行宫内输血治疗。
5、胎儿宫内安全性评估
①超声：生物物理评分；羊水量；脐动脉血流频谱、大脑中动脉血流频谱、脐静脉或静脉导管血流频谱；生长发育的指标；胎儿水肿的超声征象；
②电子胎心监护，监护的时机应依据孕周、胎动计数、胎儿贫血的程度、宫内治疗时机等；
③个体化处理，原则上孕周越大、监护越频密。
二、母胎Rh血型不合孕期管理包括未致敏以及已致敏Rh阴性孕妇
(一)未致敏Rh阴性孕妇的预防措施：
1、对于以下情况需要采取预防措施：①初次妊娠(怀有Rh阳性胎儿的Rh阴性母亲或无法确定胎儿血型时)；②曾发生致敏事件，但孕期监测不规则抗体--抗D抗体滴度为阴性(孕28周时抗体仍为阴性的孕妇需预防注射)；③妊娠期间发生各种致敏事件包括分娩；④胎儿为Rh阳性血型。上述情况可给予抗D免疫球蛋白预防致敏。需注意如已发生RhD同种免疫反应，抗D免疫球蛋白无预防作用。
2、具体预防措施：
1)产前预防策略：无论致敏事件是否已预防，常规的产前抗D预
防策略方案有2种，可根据具体情况选择其中一种：①于28-30周肌注抗D抗体1500IU；②于28周肌注抗D抗体至少500IU，然后于34周再肌注抗D抗体至少500IU。
2)妊娠12周内：致敏事件发生后72h内，应至少肌注抗D抗体250IU；
3)妊娠12-20周内：致敏事件发生后72h内，应至少给予肌注抗D抗体250IU；
4)妊娠20周至足月：致敏事件发生后72h内，需要做Kleihauer Test(FMH Test)，并至少肌注抗D抗体500IU或根据检验结果追加。
5)持续阴道出血者：每6周肌注一次抗D抗体，无论有无检测到抗体，每2周一次Kleihauer Test指导注射剂量。
6)分娩或20周后的死胎，需要行Kleihauer Test，根据检验结果指导用药剂量；若果无法行Kleihauer Test，应至少肌注抗D抗体500IU~1500IU/72h内。
3、特殊情况
1)分娩Rh阳性胎儿后留脐带血送检，查直接抗人球蛋白试验及胆红素水平等。
2)抗-D免疫球蛋白的半衰期为24d，如果注射后3周内分娩，产后可不必重复，除非发生大量的母胎输血。
3)若以后不可能再要孩子或父亲是Rh阴性或已知胎儿是Rh阴性则不需要给予预防措施
4)有条件者产前行胎儿Rh血型鉴定。
4、输注血制品时的预防致敏措施
2011年RCOG指南推荐：意外输注了Rh阳性血，应给予抗D免疫球蛋白，剂量为500IU/4-5mlRh阳性血。或者行换血疗法：减少循环中的Rh阳性红细胞和所需抗D免疫球蛋白量。无论哪种方法均需要监测母体血中Rh阳性红细胞量，在应用了抗D免疫球蛋白后≤48h、≤72h内根据监测结果指导抗D免疫球蛋白的使用剂量，并需重复测量母体血中Rh阳性红细胞的量，直至全部被清除。意外输注Rh阳性血小板，需使用抗D免疫球蛋白预防致敏，剂量为250IU/3u血小板，有明显的血小板减少症的妇女，应皮下给予抗D免疫球蛋白，避免肌注后发生血肿。
5、对于已致敏的Rh阴性妇女不宜使用抗D免疫球蛋白预防；对尚未致敏的Rh阴性妇女应常规使用抗-D免疫球蛋白预防；28周前致敏率仅0.18%，故此前不必常规注射抗D免疫球蛋白，孕28-29周常规注射则可使致敏率由2%降至0.1%。
(二)对已致敏Rh阴性孕妇的治疗：
1、宫内输血，是胎儿严重贫血的首选治疗措施，宫内输血途径包括经胎儿腹腔输血、经脐静脉输血，首选经脐静脉输血。输血的时机：胎儿出现中-重度贫血(MCV-PSV，HB等)、胎儿水肿。输血成分：“O”型Rh阴性洗涤红细胞，红细胞压积0.75~0.85，需筛查乙肝病毒、丙肝病毒、巨细胞病毒、HIV等；放射处理白细胞以避免胎儿移植物抗宿主反应。
输血的次数和间隔：根据胎儿贫血的程度、红细胞压积下降情况和输血后贫血、水肿的纠正效果以及孕周等决定。宫内输血治疗最晚可至35周。
2、宫内输免疫球蛋白IVIG：有报道指宫内输注免疫球蛋白可减少胎儿红细胞的破坏，使胎儿的血色素能够较长时间维持在相对高的水平，从而减少宫内输血的次数。
3、母亲大剂量免疫球蛋白：大剂量免疫球蛋白可以反馈性抑制母体产生IgG，并可阻止IgG通过胎盘进入胎儿体内，阻止胎儿红细胞破坏。妊娠20周后即可给予免疫球蛋白治疗，每次10g，间隔1~3周1次。但这种治疗的费用昂贵，治疗效果远不如宫内输血。
4、其他：因循证依据不足不推荐中药治疗，也不推荐VitK、vitC、吸氧、vitE30mg等
5、母亲血浆置换：有一定的效果。但费用高，在没有宫内输血条件的医院可考虑应用。
审校：王小芳
来源：中国妇产科网
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