编者按：抗肿瘤新生血管生成已被公认为是一种较为有效的肿瘤治疗方式。在CSCO第七届上海国际肺癌论坛暨第三届中瑞国际肺癌论坛会议上，解放军第307医院肺部肿瘤科的刘晓晴教授就临床上当前和未来的抗血管药物做了梳理。
血管内皮生长因子（VEGF）通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润、改变血管通透性及扩张血管等多种机制，参与肿瘤血管生成。对恶性肿瘤生物学特性的认识，直接导致了抗肿瘤药物开发策略的不断完善。目前研究者已认识到，肿瘤的无序生长不仅归咎于其不断增殖的恶性潜能，而且宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养分亦是“推波助澜”的关键因素。因此目前，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种较为有效的抗癌战略。
肿瘤血管生成是实体瘤发展、转移的关键步骤，也是肿瘤靶向治疗的主要研究领域之一。抗VEGF单抗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗血管生成药物的不断开发和应用，加快了抗血管生成模式应用于肿瘤治疗的步伐。
促进、抑制血管生成的因子之间的失衡现象，是维持肿瘤新生血管发生与肿瘤生长的关键因素。在目前开发的抗肿瘤血管生成药物中，以VEGF或其相关受体为靶点的药物最多。VEGF 是一种有生物学效应的血管源性肽，它能够调整造血干细胞的发育、细胞外基质的改型和炎性细胞因子的产生。VEGF 家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中 VEGF 是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的血管生长因子，在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。VEGF信号传导通路是肿瘤血管生成、肿瘤生长及转移的关键限速步骤，故抗肿瘤血管生成治疗也多以VEGF信号传导通路为靶点。抑制 VEGF 介导的血管生成的方法包括：针对VEGF 或其受体(VEGFRs) 的抗体、可溶性受体，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制剂以及利用 VEGF 的突变异二聚体封闭其受体结合位点等。
目前血管靶向药物主要可以分别四大类：①VEGF中和性抗体，重组人源性VEGF单抗贝伐单抗是代表性药物，已有多项研究对其联合化疗在结直肠癌、乳腺癌和肺癌中的应用进行了探讨；③阻断VEGF及其受体的相互作用，如针对VEGFR的单抗可与游离VEGF竞争结合位点，减少其与VEGF的结合,代表药物有雷莫卢单抗；③利用小分子药物特异性干扰VEGFR的酪氨酸激酶功能如索拉非尼、舒尼替尼等；④广谱类血管内皮因子抑制剂，如内皮抑素等。下面，刘教授对这四类抗血管生成药物做了一一解析。
靶向VEGF药物——贝伐珠单抗
针对于VEGF的贝伐珠单抗，只针对于游离在肿瘤细胞微环境中的单一因子进行作用，阻止VEGF和其在周细胞膜外受体部分的结合。从已知的作用机理复杂程度上来说，这类抗血管生成药物可以说是“第一代”抗血管生物制剂，主要靶点VEGF-A，在美国、欧洲及中国获批用于转移性结直肠癌、非鳞状NSCLC、脑胶质瘤和转移性肾细胞癌。
贝伐珠单抗是目前运用最为广泛的抗血管生成药物之一，国内外研究都证实贝伐珠单抗一线治疗可以使患者获益更。E4599研究是一项主要评估PC方案的基础上加用bevacizumab能否能提高初治的非鳞癌NSCLC患者总生存的II/III期临床研究，次要研究目标包括RR、TTP和耐受性。该研究2001年7月至2004年4月共878例入组（PC组444例， PCB组434例）患者。PC组和PCB组1年PFS分别为6％vs 15％；中位PFS分别为4.5 mon vs 6.2 mon，P<0.0001 ，HR为0.66；OS分别为10.3 mon vs 12.3 mon，p = 0.003，HR为0.79。研究结果表明，贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇能显著改善患者的疗效。中国2015年在JCO上发表的BEYOND研究是一项卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗对比联合安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞NSCLC患者的多中心随机双盲安慰剂对照III期研究 ，该研究的主要研究终点为PFS和OS。结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇对比安慰剂组PFS和OS显著延长了2.7和6.7个月。
除了一线治疗，贝伐珠单抗相关的研究探索还有很多，比如是否可以跨线使用？WJOG5910L研究是一项日本的II期临床研究，一线贝伐珠单抗+化疗进展后，二线贝伐珠单抗+多西他赛较多西他赛单药PFS有显著延长（4.4 vs 3.4），达到了预期研究终点（统计学假设P<0.2，为阳性结果）。该研究证实一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益。AvaALL也是一项贝伐珠单抗进展后持续治疗的IIIb期研究，该研究计划入组600例接受含铂两药 (4–6周期)+ 贝伐珠单抗联合> 2周期的IIIB/IV期非鳞癌NSCLC患者，评估贝伐珠单抗维持治疗的疗效，主要研究终点OS，次要研究终点包括PFS, 安全性, QoL与生物标志物。该研究目前正在积极入组患者，预计2016年公布初步研究结果。
另一个比较热门的话题是，贝伐珠单抗是否可以和其他靶向药物，如EGFR-TKI或免疫治疗联合使用呢？临床前研究数据证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长，J025567等研究也证实厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC疗效优于厄洛替尼单用组。其他探索抗血管生成药物联合TKI治疗的研究还有RC1126（美国）、BELIEF2 （欧洲）等，我们可以期待更多的数据指导抗血管生成药物与其他靶向药物的联合应用。理论上说，肿瘤微环境中肿瘤血管与各种免疫细胞能够产生相互作用，血管正常化能够重塑肿瘤微环境，从免疫抑制状态向免疫促进状态转换。那么贝伐珠单抗和免疫治疗联合的效果如何呢？有研究正在探索E4599治疗方案中 加入PD-1抑制剂的疗效，其他相关的研究还有卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±Atezolizumab （编号：NCT02366143），Pembrolizumab或Nivolumab 联合贝伐珠单抗用于NSCLC患者（编号： NCT02039674和NCT01454102 ）。
靶向VEGFR药物——雷莫芦单抗（Ramucirumab）
礼来公司的Ramucirumab是2014年4月21日获批的一个较新的抗血管单抗药物，主要靶点为VEGFR-2，主要适应症为化疗失败的胃癌、胃食管连接处腺癌以及NSCLC的二线治疗。
雷莫芦单抗获批用于NSCLC的二线治疗的主要研究证据来自于REVEL研究，它是一项评估雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗NSCLC患者的多中心、随机、安慰剂对照的III期研究，1253例病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后以1:1的比例随机分配至RAM+DOC组（Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3w）和对照组（安慰剂+多西他赛），主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、安全性等。研究结果显示，RAM+DOC组与对照组的ORR分别为22.9% vs 13.6%，P<0.001；中位PFS分别为4.5个月和3.0个月，HR0.76，P<0.0001；腺癌亚组OS 分别为11.1个月和9.7个月，HR=0.84。该研究证实，雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者的生存期。
除此之外，雷莫芦单抗用于NSCLC患者一线治疗以及与其他治疗药物的联合应用的探索也正在开展当中。雷莫芦单抗+含铂化疗一线治疗NSCLC患者的II期临床研究显示，在非鳞NSCLC患者中，实验组和对照组的PFS分别为5.6个月和7.2个月（HR=0.75; P =0.132)，没有统计学差异，而在非鳞癌患者中的研究正在进行当中，有待数据的发布。雷莫卢单抗联合Pembrolizumab（NCT02443324 ）或MEDI4736 （NCT02572687 ）用于NSCLC患者或胃癌患者的研究也正在入组当中。
多重靶点类的抗血管生成药物
多重靶点类的抗血管生成药物目前种类繁多。主要的作用通路不仅仅包括对于血管内皮细胞VEGF及其受体相关通路的干预和抑制，同时对于周细胞PDGF及其受体普遍具有作用，除此之外对于肿瘤细胞本身包括Kit通路、RET通路、MET通路的膜内下游信号通路有抑制作用。这一类针对VEGF通路但不仅作用于VEGF（或受体）的小分子类药物，从机制上，可以被认为是肿瘤抗血管生成的“第二代”抑制剂。
这些药物目前多数已被美国和欧洲批准，一些以及进入到临床III期研究，其中不乏一些新药也在肺癌领域具备很好的应用前景，如尼达尼布，苏尼替尼等。
尼达尼布（Nintedanib）
尼达尼布是一类作用于 VEGFR, PDGFR和 FGFR 的多靶点药物，在欧洲获批用于肺腺癌二线治疗。
LUME-Lung 1是一项评估 Nintedanib+多西他赛二线治疗NSCLC患者的随机对照多中心III期研究，该研究入组了1314例一线化疗失败后的既往未行多西他赛或 VEGF/VEGFR抑制剂治疗的IIIB/IV期的NSCLC患者，以1:1的比例随机分配至实验组（Nintedanib 200mg BID PO d2-21 +多西他赛 75mg/m2 IV d1, q21d ）和对照组（安慰剂+多西他赛），主要终点为PFS，次要终点OS(预设全组和腺癌亚组)。研究结果显示，Nintedanib+多西他赛组与对照组的中位PFS分别为3.4个月和2.7个月，HR0.79，P=0.0019；中位OS 分别为10.1个月和9.1个月，HR 0.94，P=0.2720；腺癌亚组OS 分别为12.6个月和10.3个月，HR=0.83，P=0.0359。LUME-Lung 1研究证实，LUME-Lung 1: Nintedanib联合多西他赛二线治疗NSCLC延长患者PFS及腺癌亚组OS。除二线治疗以外，尼达尼布用于一线治疗的研究也正在开展当中。尼达尼布+吉西他滨/顺铂一线治疗肺鳞癌的I/II期研究LUME-Lung 3目前已进入数据收集阶段，预计2018年公布结果。
舒尼替尼
舒尼替尼是由美国 Pfizer研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体 1、2、3 (VEGFR1、2、3)、干细胞因子受体(c-Kit)和胎肝激酶 3 (Flt3)。该药物目前在美国和欧洲获批用于胃肠道间质肿瘤（GIST）、晚期肾癌和晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤 。一项舒尼替尼换药维持治疗NSCLC患者的III期临床研究显示，舒尼替尼维持治疗显著延长患者的PFS，达到主要研究终点，但无OS获益。
凡德他尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474)
凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。目前FDA批注凡德尼布用于进展性甲状腺髓质癌。同样地，凡德他尼治疗NSCLC的III期临床研究显示，其联合多西他赛二线治疗NSCLC获得PFS延长，达到主要研究终点，但无OS获益。
其他的小分子VEGFR TKI还有索拉非尼、莫特沙尼、西地尼布、Axitinib 等，遗憾的是，这些小分子VEGFR TKI研究均以失败告终。
关于小分子药物的开发，刘教授认为，在中国尽管国家投入了大量人力物力，但在创新药物的研发上与欧美存在相当大的差距。在过去10年中，肿瘤领域有70余个新化合物申请，批准上市的完全自主研发新化合物仅有1个(浙江贝达生产的盐酸埃克替尼)，真是可谓“十年仅磨一剑”。全部新药几乎都依赖于国外进口，无论是企业自主研发能力，还是政府部门对于创新药的监管政策都有待进一步提高。因为注册法规体系不同，国外上市新药也往往要滞后3～4 年进口。上述FDA 和EMA 2013 年批准的新药大多在中国正进行多中心临床试验或尚未申报，预计至少也要在1～2 年后方可能进口。尽管近年我国有一些特殊审批程序出台，但面对仍存在的尚未满足的临床需求，在具体实施细节上仍需改善。
广谱类生物活性蛋白（内皮抑素等）
第四类抗血管是生成类药物，其主要特点是“广谱性”和“低毒性”，包括典型的具有生物活性的内源蛋白血管抑素（Angiostatin）和内皮抑素（Endostatin）， 其中恩度是唯一已经获批上市（中国）（2006年）的这一类药物，是经过复性的原核细胞表达的重组蛋白，临床证明具有广谱的抗肿瘤作用，在对于肺癌、恶性黑色素瘤的临床研究中取得了明确的结论，且安全性很好。因此有一些学者称这一类抗血管药物为下一代抗血管生成药物，是最具临床应用前景的抗肿瘤药物类型之一。恩度在细胞水平上的主要作用靶点是血管内皮细胞，对内皮细胞的迁移、增殖等起到抑制作用，但是它确切的作用机制，尤其是在分子水平上的作用机理，目前还存在许多未知。已经有研究初步看到内皮抑素对于整合素、表面核仁素、基质金属蛋白酶、以及VEGF的受体是有作用的。
另外，还有一些多肽类药物，相对恩度这样的内源性活性蛋白，肽链较短体积较小，生成容易，成本相对较低。比如纤连蛋白来源的肽链--西仑吉肽（Cilengitide），有针对于整合素的精氨酸RGD接口，ATN-161和西仑吉肽来源相通，作用相似。ABT-510更短，只有9个氨基酸长，有研究认为其因和血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1）类似而产生竞争性拮抗， 它在动物模型已经证实其作用，生物学活性需要借助内皮细胞所表达的CD36受体。这三种药物目前均在进行临床研究阶段。
关于恩度的一个比较重要的研究就是由中国医学科学院肿瘤医院内科牵头，多中心(24家)参与的恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的随机、 双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床研究。该研究入组了493例初治或复治（初治：复治= 2：1）、PS评分 0-2的Ⅲ／Ⅳ期NSCLC患者，以2：1的比例随机分至试验组和对照组(实验组：NVB 25mg/m2 d1,d5；CDDP 30mg/m2 d2-4；恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d为1周期 。对照组：NVB+ CDDP）。从该III期研究的首要研究终点近期有效率方面看，无论是初治患者还是复治患者，应用恩度联合NP方案都比单纯NP有效率更高（初治患者：40.0 %vs 23.9%，P=0.003；复治患者23.9% vs 8.5%，P=0.03）。值得注意的是，一线治疗选用恩度的有效率和总临床受益率更高，这和临床实践当中的规律一致，在初治阶段给予肿瘤最大程度的控制，使近期疗效最大化，才能提高获得较好远期疗效的可能。另一方面，对于复治的NSCLC患者，在原本化疗总有效率只有不到9%的情况下，联合恩度仍得到了接近24%的有效率，也证明了恩度的疗效和作用。III期研究虽然已经过去很多年，直到2013年，长期随访的研究结果才正式发布。经过超过5年的随访，恩度+NP组的中位生存时间为418天(13.75个月)，95%可信区间(CI) 394-437天，较安慰剂+NP组组更长（9.77个月，297天95% CI 257-313天,P< 0.0001)。
基于此研究结果，《中华肿瘤杂志》发表的《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》中晚期NSCLC患者的药物治疗中推荐：一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素（恩度）： 15mg，第1-14天，21d/cycle。
总结
最后，刘教授对当前和未来的抗血管生成药物做了总结，她认为主要的抗血管生成药物可分为四类：1、VEGF 抗体，目前CFDA获批的药物主要是贝伐珠单抗，其治疗非鳞NSCLC疗效肯定，正在尝试新的治疗策略；2、VEGFR2抗体，FDA获批的药物主要是雷莫芦单抗，目前正在尝试二线治疗扩展到一线治疗，其中它在非鳞癌中研究失败，期待鳞癌中的结果；3、可溶性 的VEGFRs ，主要研究药物有阿柏西普，目前尝试二线治疗失败；4、小分子 VEGFR TKIs ，多靶点的VEGFR TKIs种类繁多 ，尼达尼布是目前唯一获批的药物。多数VEGFR TKIs不能延长OS，研究以失败告终，如索拉非尼、莫特沙尼等。其他正在研发当中的药物有舒尼替尼、凡德他尼等，这些药物正在尝试新的治疗策略，如维持治疗。
(来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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