肺动脉高压只是一个表征，其背后疾病多种多样，特发性肺动脉高压是一类排除性诊断，其真正病因尚不明确。特发性肺动脉高压的诊断及鉴别诊断对于其后续的治疗及预后尤其重要。
病史
30岁女性，因“活动后气短1年，加重1月”入院。
现病史
2012年10月无明显诱因出现活动后气短，登3～4楼时出现。2012年12月晕厥1次。2013年12月活动耐量进一步下降，平路步行500米即自觉不适。2012年12月就诊于当地医院，超声心动图示：LA 24 mm，LV 33 mm，LVEF 67%，RA 44 mm，RV 28 mm，估测肺动脉压86 mmHg，提示肺动脉高压，右心增大，三尖瓣中度反流。心电图示：右心肥大，电轴右偏（图1）。腹部超声示：肝胆胰脾肾及子宫未见明显异常。
既往史
病程中无关节肌肉肿痛、脱发、皮疹、猖獗龋齿等免疫色彩。无下肢静脉曲张。无外伤史。
用药史和过敏史
无减肥药物或特殊用药史，无药物过敏史。
个人史及家族史
生长在山东省菏泽市，已婚已育，2010年顺产1男婴，母乳喂养7月。产后8月恢复月经。无流产史。近期月经不规律。无烟酒嗜好。无打鼾。无过敏史。父亲和爷爷患有“高血压病、糖尿病”，姑妈患有“先天性心脏病”。
体格检查
T 36.5℃，心率84次/分，血压：左上肢120/86 mmHg、右上肢124/82 mmHg，呼吸频率20次/分。颈静脉怒张。无差异性紫绀。双肺呼吸音清，双肺听诊无干湿啰音。P2亢进，三尖瓣听诊区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音。无腹型肥胖，触诊无压痛，无肝脾肿大。无杵状指、趾。双下肢轻度水肿，对称；足背动脉搏动对称。
问题1. 以下哪项超声心动图指标最有助于肺高血压的诊断？
A. 左室射血分数
B. 左室内径
C. 右心室内径
D. 三尖瓣反流速率
E. 三尖瓣环收缩期位移
专家解读
正确答案是：D。
2015年ESC肺高血压诊治指南建议：根据静息时三尖瓣反流速率及其他提示肺高血压的超声心动图指标，将超声心动图发现肺高血压的可能性分为低度、中度、高度（表1）（表2）。
美国超声协会指南建议三尖瓣环收缩期位移可作为右室功能的常规测量指标，小于16 mm提示右室收缩功能减退。
问题2. 患者超声心动图提示右心扩大，肺动脉高压，诊断需要从哪些方面考虑？
A. 动脉型肺动脉高压
B. 左心疾病相关性肺动脉高压
C. 肺疾病和（或）缺氧导致的肺动脉高压
D. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
E. 机制不明和（或）多因素所致肺动脉高压
专家解读
正确答案是：A、B、C、D、E。
肺动脉高压只是一个表征，其背后疾病多种多样。目前肺高血压的诊断主要参照2013年WHO肺高血压工作组会议所制定的临床分类标准。对于该患者，年轻女性，超声提示右心扩大，肺动脉高压，需要针对以下5类逐一排查（图2）。
问题3. 需要把哪些特殊检查列入患者的诊治计划？
A. 心电图
B. 肺通气/灌注显像
C. 呼吸功能及血气分析
D. 胸部CT平扫+增强
E. 超声心动图
专家解读
正确答案是：A、B、C、D、E。
超声心动图是在怀疑肺动脉高压诊断时的首选检查。该患者当地超声心动图提示右心增大，三尖瓣反流速率4.39 m/s且左室内径缩小等肺高血压高度可疑征象。但是当评估肺动脉高压的进展及治疗效果时，不能单看超声心动图的指标。
心电图作为一项辅助检查可以帮助我们初步鉴别诊断，正常心电图并不能排除肺动脉高压。典型的肺动脉高压心电图表现为肺型P波，电轴右偏，右心室肥大，右室劳损，右束支传导阻滞等。心电图明显的改变在重度肺动脉高压中更常见。右室肥厚的敏感性仅仅55%，特异性为70%。如该患者的心电图（图1）。
呼吸功能检查及血气分析可以协助鉴别气道及肺间质病变等呼吸系统疾病。第一大类肺动脉高压的呼吸功能主要特点为肺容量正常和限制性通气障碍，存在小气道阻塞，可能是肺血管和外周气道解剖关系毗邻所致；同时弥散功能显著下降，一氧化碳的弥散量（DLCO）＜45%提示肺动脉高压患者预后不佳。弥散功能下降的主要原因是：肌型和弹性动脉中膜肥厚、弹性动脉扩张、内膜粥样硬化使得肺泡血流灌注不佳，造成肺血管床面积减少；内皮细胞的增殖使弥散膜的厚度增加；小气道功能受限也影响通气功能。
胸部高分辨CT可提供更为详细的肺实质影像学信息，有助于诊断间质性肺病和肺气肿。肺动脉增强CT有助于鉴别慢性血栓栓塞性肺动脉高压，典型的表现包括肺动脉完全阻塞、带状或网状阻塞和内膜不规则，其准确性和可靠性与血管造影相似。
肺通气灌注显像是一种无创评价肺血流灌注和肺通气的方法，广泛用于临床怀疑肺栓塞患者。两个或两个以上肺段动脉明显不匹配，灌注缺失，或者合计有中等缺损或大缺损加中等缺损时为高可能性肺栓塞。该患者病程中曾经肺通气/灌注显像提示肺栓塞，有必要再次复查以评估是否有肺栓塞，若有，则需考虑是否为慢性血栓栓塞性肺高压或肺动脉高压原位血栓形成。
诊疗经过
入院后完善以下检查：血、尿、便常规，生化全套，甲状腺功能等均正常。
超声心动图：LA 26 mm，LV 36 mm，LVEF 65%，RV 31 mm，估测肺动脉压84 mmHg，TAPSE 20 mm，提示重度肺动脉高压，右心增大，三尖瓣中度反流。
胸片：双侧肺门动脉扩张，外围肺纹理相对纤细，主动脉结不宽；肺动脉段轻凸，右心大，心胸比0.5。
胸部高分辨CT及肺动脉增强扫描：肺内未见明显渗出及占位性病变，未见肺栓塞征象。
呼吸功能：FVC占预计值75%，FEV1占预计值70%，FEV1/FVC 81%，提示轻度混合性通气功能障碍，小气道功能明显减退，肺弥散量轻-中度下降，DLCO 58%，气道阻力和弹性阻力未见明显异常，肺顺应性低于正常范围。
肺通气/灌注显像：未见肺栓塞征象。
问题4. 经过初步无创检查，该患者基本排除了左心疾病、慢性肺病及慢性血栓栓塞性肺高压，为了更进一步鉴别诊断、评估病情并制定治疗方案，下一步需要做的检查是？
A. 右心导管检查
B. 急性肺血管扩张试验
C. 心脏核磁共振
D. 心脏PET-CT
专家解读
正确答案是：A、B。
肺动脉高压（PH）定义是指静息状态下通过右心导管测得平均肺动脉压≥25 mmHg。PAH用来描述毛细血管前肺动脉高压，指肺动脉楔压（PAWP）≤15 mmHg且肺血管阻力（PVR）＞3 Wood U的血流动力学状态，同时除外其他原因（如肺疾病、慢性血栓栓塞性肺高压或其他少见疾病）所致的毛细血管前肺动脉高压。采用肺动脉压（PAP），PAWP，心输出量（CO）、舒张期压力阶差（DPG=舒张期PAP-平均PAWP）和PVR的不同组合来定义PH（表3）。
右心导管检查可以明确诊断、分析病情轻重、协助治疗方案的制定及判断预后，同时右心导管是一种微创检查，总体安全性较好，严重并发症发生率非常低，是评价肺高血压所必须进行的检查项目。以下为2015年ESC针对肺高血压患者右心导管检查的推荐意见（表4）。
急性肺血管扩张实验可帮助筛选钙通道阻滞剂敏感肺动脉高压患者，间接判断肺动脉高压患者的病情状况。急性肺血管扩张试验阳性是指mPAP下降≥10 mmHg，下降绝对值达到mPAP≤40 mmHg且心输出量增加或无变化。
右心导管中还可行血氧监测。血氧监测及心内左向右分流的定位原理是氧合的血液由心脏左侧流向右侧，会引起分流的流向室内的氧含量或血氧饱和度异常升高。为了明确左向右分流的存在及其位置，需要在肺动脉、右房、右室、腔静脉分别采集多个血样，然后测量每个标本的氧含量或氧饱和度，明确有无异常的血氧升高。血氧监测在判断心内左向右分流上有较高的特异性，但敏感性较差。因此血氧监测主要用于明确有无中等量或大量的分流存在，对于小量分流的诊断成功率较低。
诊疗经过：患者右心导管检查（表5），导管诊断：提示为毛细血管前肺动脉高压，急性肺血管扩张试验阴性。
问题5. 综合以上检查提示PAH可能性大，下一步需要做的检查及需要排除的疾病是？
A. 通过ANA、ENA、ANCA等风湿免疫学筛查结缔组织病
B. 通过相关病史、体征、血液学指标及腹部超声筛查血吸虫病、门静脉高压等疾病
C. 通过HIV抗体检测筛查HIV感染
D. 通过遗传学检查筛查基因突变所致肺动脉高压
E. 开胸肺活检诊断肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤病
专家解读
正确答案是：A、B、C、D。
通过上述各项筛查，该患者定位于第1类肺动脉高压的诊断，其中最常见的为先天性心脏病所致的肺动脉高压，该患者超声心动图、胸片、心电图及右心导管中的血氧饱和度监测均无先天性心脏病提示，故可排除。
其次，肺动脉高压作为结缔组织病的并发症并不少见，但临床往往容易忽视，多个研究中心的注册研究显示8%～10%的肺动脉高压患者其原发病为结缔组织病，而肺动脉高压也是结缔组织疾病继感染和脏器衰竭之后的第三位死因。该患者病史中无免疫色彩，同时行免疫学指标的筛查，ANA及ENA（-），结合血沉、C3、C4及免疫球蛋白正常，可排除。
该患者来自山东省菏泽市，非血吸虫疫区，病史中无发热，无消化道相关症状，查体肝脾无肿大，肝功能正常，腹部超声无异常提示，故考虑血吸虫病或门静脉高压可能性不大。
肺静脉闭塞病是一种罕见病，临床上肺静脉闭塞病的诊断依据通常有严重肺动脉高压、放射线肺水肿和正常肺动脉楔压三联征。肺静脉闭塞病最终确诊只能通过外科肺活检，2015年ESC指南中暂不推荐行开胸或胸腔镜肺活检。该患者临床症状、急性肺血管扩张试验中的各个指标（理论上血管扩张剂可能对肺静脉闭塞病无效，实际工作中发现血管扩张剂会恶化心肺状态），影像学检查均无肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤病的提示，故不考虑。
遗传性肺动脉高压的基因检测在北美和欧洲临床已经实现，适用于有肺动脉高压家族史的人群或肺动脉高压患者。不能忽视肺动脉高压患者检测出基因突变后，肺动脉高压类型从散发型转变为遗传型。
问题6. 不考虑把以下哪种药物加入到治疗计划中？
A. 内皮素受体拮抗剂
B. 5型磷酸二酯酶抑制剂
C. 前列环素及其类似物
D. 钙通道阻滞剂
特发性肺动脉高压是一种慢性进展性疾病，目前还没有有效的治疗措施。治疗方面不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应是一套完整的治疗策略（图3），包括评估疾病的严重程度、一般治疗及支持治疗，评估肺血管反应性、评估靶向药物治疗效果、联合不同的靶向药物、介入治疗等。治疗目标是提高患者生活质量，改善症状及预后。
一般治疗包括妊娠和生育控制；应接受疫苗注射以预防流感和肺炎球菌感染；应对患者进行社会心理学关怀；身体条件允许的患者应在监护下行运动康复治疗；WHO功能分级为Ⅲ、Ⅳ级以及动脉血氧持续低于60 mmHg的患者，在乘坐飞机时应注意吸氧；对于择期手术的患者，如可能应避免全身麻醉而采用硬膜外麻醉；不推荐患者进行过度体力活动，避免患者症状加重。
支持治疗包括对于有右心衰竭和体液潴留的患者，应给予利尿剂治疗；动脉血氧分压持续低于60 mmHg的患者，应给予长期持续性氧疗；对于特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者，应给予口服抗凝剂治疗；可考虑对PAH患者给予纠正贫血和/或铁剂储备的治疗；不推荐患者使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、伊伐布雷定等药物，除非需治疗相关并发症（例如高血压、冠心病、左心衰竭）。
急性肺血管反应试验阳性的患者可能从长期高剂量钙通道阻滞剂（CCBs）治疗中获益，也是唯一能安全应用该治疗方案的患者群。由于CCBs有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心功能衰竭加重、诱发水肿等危险，故对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用CCBs 。仅10%特发性肺动脉高压患者初次急性肺血管扩张试验阳性。CCBs治疗12个月后需复查急性肺血管扩张试验，以判断患者对CCBs是否持续敏感，结果仍阳性者可继续给予CCBs治疗，否则需加用靶向药物治疗。
靶向药物治疗包括内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦、马西替坦等），5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、他达拉非、伐地那非等），前列环素及其类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔等），鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西呱），IP-受体激动剂（Selexipag口服），根据WHO肺动脉高压功能分级给予单药或联合药物治疗。目前还没有指南指导具体如何单药或联合用药，建议采用目标导向的治疗策略。有研究提示基线时，PVR≥300 dyne·s/cm5，mPAP≥40 mmHg，RVSP估计值≥60 mmHg，Reveal PAH风险评分≥10，以及6MWT结束时SpO2≤90%是初始联合治疗的预测因素。
进一步治疗策略，包括肺动脉高压患者因或不因并发症导致的心率快（＞110次/分），低血压（收缩压＜90 mmHg），少尿及乳酸水平升高，推荐进入ICU住院治疗；低血压患者推荐应用强心治疗支持；最大量药物治疗未能取得显著临床疗效；房间隔球囊造口应用人群包括优化药物治疗（静脉应用正性肌力药物）、WHO功能分级Ⅳ级，药物治疗无效的顽固性右心衰或伴严重的晕厥、等待移植期间或无法获得药物治疗。对于右房压大于20 mmHg和静息不吸氧状态下动脉血氧饱和度小于80%的晚期患者应避免此类手术；对于最大药物治疗未能取得显著临床疗效的患者推荐进行肺移植。
诊疗经过：入院后：NT-proBNP 1313 ng/ml，D-二聚体48 pg/ml。6分钟步行距离435米。患者WHO功能分级Ⅱ级，考虑可先单药治疗。安立生坦5 mg Qd加量至10 mg Qd，呋塞米20 mg Qod与托拉塞米20 mg Qod交替使用+氯化钾缓释片1 g Tid。随访及治疗方案调整：（表6）。
问题7. 肺动脉高压患者的治疗目标的评判指标？
A. 右心衰症状
B. 晕厥
C. WHO功能分级
D. 6分钟步行距离
E. 心肺运动试验
F. BNP或NT-proBNP
G. 超声心动图或心脏核磁
H. 肺动脉压
肺动脉压不是肺动脉高压患者治疗及评估预后的指标，因为严重的肺动脉高压使得右心功能由代偿期发展至失代偿期时，肺动脉压力较右心功能正常时低（表7：肺动脉高压的危险评估）。
本例提示
特发性肺动脉高压的诊治难点
肺动脉高压背后有各种各样复杂疾病，特发性肺动脉高压是一类排除性诊断，其真正病因尚不明确。特发性肺动脉高压的诊断及鉴别诊断对于其后续的治疗及预后尤其重要。
肺动脉高压是肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25 mmHg。肺动脉高压分为5类（图2），第1大类肺动脉高压为真正意义上的肺动脉高压，需要同时满足肺动脉楔压≤15 mmHg。第1大类中的特发性肺动脉高压需要同时排除已知所有引起肺动脉压力升高的基础疾病。也就是说，特发性肺动脉高压的诊断是排他性的诊断，对于可疑的肺动脉高压患者需要通过一系列的检查排除其他明确的危险因素，同时需要明确患者的功能状态和血流动力学受损情况。
2015年ESC指南建议将超声心动图作为一线的无创辅助诊断检查，以排查可疑肺动脉。建议对肺动脉高压患者常规检测生化、血液、免疫、HIV和甲状腺功能，以排查特定的疾病。对于不明肺动脉高压的患者，建议行通气/血流灌注或肺灌注扫描，以排查慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压。对可疑慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压患者，建议行肺动脉增强CT造影检查。建议行腹部超声筛查肝门静脉高压。对于肺动脉高压患者，建议初始检查中加入包括一氧化碳肺弥散量检查的肺功能检查。可以考虑对所有肺动脉高压患者行高分辨率CT检查。对于可疑慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压患者，可以考虑肺动脉造影。不建议肺动脉高压患者行开胸检查或经胸腔镜肺活检。具体流程参见（图4：2015年ESC肺高血压诊断流程）
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