CRRT使用的透析器/滤器

第四节 CRRT使用的透析器/滤器

一、简介

对于CRRT技术的体外循环而言，透析器或滤器的膜至关重要，主要有如下几个原因：首先，透析器或滤器的膜在治疗中将最大限度地接触外周循环血液中所有的成分，因此，膜材料是影响体外循环生物相容性最为主要的决定因素；第二，膜对溶质的清除能力以及对水的通透性决定了CRRT使用的滤器的性能。在本节中，将主要讨论CRRT使用的透析器/滤器的膜性能和生物相容性相关的临床问题。

二、CRRT中使用的中空纤维透析器/滤器的生物学因素

与慢性肾衰患者通常广泛使用的纤维素膜透析器不同，在CRRT治疗中使用的滤器绝大多数都是合成膜材料制成的。合成膜材料最初发展起来的一个目的就是为了解决纤维素膜透析器溶质清除率较低以及显著的补体激活问题。AN69膜，一种丙烯腈和阴离子磺化组共聚物，最早于1970年代就应用于慢性肾病的血液透析治疗之中了，其时，是以平板型透析器形式出现的。从那时起，各种合成膜材料开始应用于血液透析治疗中，其中包括聚砜膜，聚酰胺膜，聚甲基丙烯酸甲酯膜，聚醚砜膜，以及聚芳醚砜/聚酰胺膜等等。做为慢性透析中使用的膜材料，上述这些材料或者已经应用于，或者即将应用于CRRT治疗之中。

合成膜材料是一种属于热塑性塑料的高分子聚合物。事实上，对于大部分合成膜来说，在肾脏替代领域的应用仅仅是其应用范畴的一小部分。合成膜壁厚度至少在20μm以上，比纤维素膜要厚得多，而且，从其结构特征来分类，可以分为对称性（如，AN69膜，聚焦及丙烯酸甲酯膜）和非对称性（如，聚砜膜，聚酰胺膜，聚醚砜膜，以及聚芳醚砜/聚酰胺膜等）两大类。对于非对称性膜，其管腔内部有一层非常薄（大约1μm）的“皮肤层”，该层直接与血液成分接触，能够起到根据分子量大小分离溶质的作用。而膜材料的其他部分则可称为“基质”部分，根据不同的膜材料，能够决定该材料的热力学、化学和机械性能。

尽管生物相容性这个概念有很多不同的解读，但一般来说，补体激活水平是通常被用来比较不同膜材料的生物相容性的首选参数。如前所述，合成膜材料总体来说，补体激活水平要弱于纤维素膜。由于补体激活过程可以大致上定义为亲水性（能够促进补体激活）和疏水性（能够减弱补体激活）之间的平衡，所以，从这个意义上讲，合成膜的疏水性特征能够被认为是其有利的一方面。

合成膜材料另外一个特征是其能够吸收血浆蛋白的特性。在下文中将更为详细地叙述到，血液在体外接触到合成膜后，其蛋白成分将迅速被膜材料吸收一部分，形成一层蛋白膜（“第二层膜”），这层膜能够对合成膜固有的膜通透性进行修饰。该“第二层膜”的主要成分是大分子的蛋白，其在血浆中的浓度是最高的，如白蛋白，免疫球蛋白，以及纤维蛋白原等。然而，这层膜还具有对一些小分子蛋白清除的能力，如过敏毒素以及其他一些包括细胞因子在内的炎症介质，这些小分子大部分是通过吸附的方式被清除的。

关于合成膜材料对小分子蛋白物质的吸附形式的清除问题，AN69膜（广泛应用于Prisma和Prismaflex CRRT机器的体外循环部分）被研究的最多。之前的很多研究已经有所发现。首先，尽管蛋白膜形成后其形式是“正常”（无孔）的结构，但大部分小分子蛋白的吸附是发生在膜的内孔结构中的。第二，AN69膜对部分小分子蛋白的清除是仅通过吸附一种方式完成的，尽管从理论上这种特定的物质的大小能够通过合成膜孔径。第三，AN69滤器对小分子蛋白的吸附是有饱和现象的，通常在使用该滤器60-90分钟时就会达到饱和。当吸附饱和后，该物质的清除就会停止，或者通过一种叫做“突围”现象的跨膜机制继续进行清除。

三、CRRT时超滤率与跨膜压之间的关系

血液透析中使用的体外循环膜材料通常根据其超滤系数分为高通量或低通量。然而，目前对于“通量”一次的理解还存在着很多争议。膜的液压流量实际上是产生超滤时的容积变化率（通过膜面积校正）。对于某特定透析器而言，描述其对水的通透性的临床参数是超滤系数（KUF，ml/h/mmHg）。滤器的KUF值通常是通过体外实验，使用牛血液在不同跨膜压（TMP）情况下测定的。膜对水的通透性影响最大的因素是膜的孔径大小，因而其超滤流量大致上与平均膜孔半径的四次方成正比。所以，膜孔径大小的轻微变化就会对水的通透性产生巨大影响。

图4- 1 在不同实验条件下超滤时，超滤率与跨膜压的基本关系。

图4-1描述了KUF的检测方法，图中显示了对于某特定滤器，在不同条件下超滤率（QUF）与TMP的关系。图中左侧的直线代表了使用一支“未用过”的滤器（如，之前未接触过血液或者其他含有蛋白的溶液）对水或化学溶液进行超滤时上述两个参数的关系。该直线的斜率代表了该滤器在实验条件下的KUF值。这一标准的线性关系与图中右侧的曲线形成了鲜明对比。图中右侧曲线描述了滤器对血液超滤时QUF值与TMP之间的关系。如图所示，该曲线有两段区域特征明显：下面这部分，超滤率仅受控于滤器膜材料本身（膜因素相关），以及图中曲线上段区域，超滤率受控于滤器中蛋白膜形成的效果。需要注意的是，图中“浓度极化”一词，在本文中的含义与第二层蛋白膜形成基本同义。

曲线中膜因素相关区在TMP值相对较低的范围内，而且也基本是线性的。与滤器对纯水的超滤曲线相似，这一部分的斜率也代表了滤器的KUF值。随着TMP值升高，其斜率逐渐下降（也就是说，KUF值下降），是由于蛋白膜逐渐形成的直接结果。随着TMP进一步升高，曲线最终变成了一条水平线，也就是蛋白膜相关因素区，在此区，QUF值达到最高值，并相对固定，此时，QUF值并不随着TMP水平的升高进一步升高。在临床实践中，应尽量避免曲线发展到这一平台期，因为这将非常容易导致滤器功能受损，或者发生滤器凝血。

如前所述，滤器的KUF值是在特定条件下进行测定的，这些条件中还包括血流速（QB）的因素。血流速通过两种方式影响图中右侧曲线。首先，随着QB的升高，低TMP的线性区域的斜率会升高。实际上，这意味着，在血流速增加时，如果想要达到某一特定的QUF值，所需的TMP值更低。QB影响曲线特征的第二个方面是其对曲线中平台区域的作用：QB越高，则平台区域相对应的最大QUF值也就越高。

对于这一现象的解释是：更高水平的QB对滤器膜功能有一定保护作用。具体来说，随着QB升高，会产生更大的剪切力，可减少滤器膜上蛋白膜的形成进程。通过这种方式，蛋白膜的形成会受阻，因而其对膜通透性的不利影响也就被削弱了。

四、CRRT中蛋白膜形成对溶质通透性的影响

图4- 2 蛋白膜形成对聚酰胺膜滤器膜筛选特性的影响。

CRRT治疗过程中，滤器膜内侧吸附的蛋白层也对溶质的有效滤过有负面影响，其机制是通过一定比例的膜孔“堵塞”或者凝血造成的。图4-2显示了聚酰胺膜在这一过程中对溶质通透性的作用。图中，随着分子量增加，其通过滤膜的截留率（在基础筛选系数为1的情况下）逐渐升高。两条曲线分别显示的是溶质在含有蛋白的溶液（血浆）和无蛋白溶液（生理盐水）中的截留率。例如， 对于分子量为5000道尔顿的溶质，在生理盐水中的截留率为0（也就是说，其筛选系数为1.0），而该物质在血浆中的截留率则高达接近60%（筛选系数为0.4）。

对于某特定的滤膜，其蛋白吸附性能会根据不同的应用条件而有所不同。例如，后稀释模式下，更容易产生蛋白吸附现象，这是因为由于血液浓缩，滤膜内蛋白浓度更高一些。另一方面，如前所述，提高血流速能够削弱这一蛋白膜形成的进程，这是由于剪切力增加后能够破坏蛋白在膜表面的附着所致。

五、CRRT滤器的膜面积因素

在早期的静脉静脉CRRT治疗时代，通常血流速和废液流速分别低于150ml/min和1.5L/h。在这种模式下，滤器膜面积在0.3-0.5m2就已经能够满足临床上对溶质清除量的需要了。然而，近年来，随着CRRT治疗中，处于增加CRRT治疗剂量的目的，血流速和液体流速显著增加，滤器膜面积也就随之增加了许多。为了保证治疗中滤器能够正常运行，通常，为了达到35ml/kg/h的CRRT治疗剂量，需要大约1.0m2的膜面积；而对于部分体重较大的患者，这一数字更需要增加至1.5m2，而废液流速将高达4L/h以上。

1、连续性血液滤过

如前所述，在进行血液滤过治疗过程中，应尽量避免出现继发性蛋白膜导致的QUF平台现象。在临床实际操作中，这意味着必然要需要选用膜面积更大的滤器，方可满足上述要求。在图4-3中，显示了理想情况下，膜面积分别为0.3,1.0和1.5m2的三支滤器，在TMP恒定的情况下，QUF与QB之间的关系。大体上，三条曲线形状类似，都是初始段（低血流速）呈线性增加趋势，而最终随着血流速的增加，曲线进入平台期或近似平台期。

图4- 3 理想状态下不同膜面积的滤器在TMP恒定情况下超滤率与血流速之间的关系。图中A、B、C三点代表的临床意义请见正文解释。

图中，无论曲线的线性增长区还是平台区（达到最高QUF的区域），在TMP恒定时，其QUF值均与滤器的膜面积呈正比。在相对低血流速（如75ml/min）时，所有三支滤器在同一TMP值情况下均可产生相对较低的QUF值（如1.5L/h），在图中A点即代表了这种情况。然而，如果临床治疗目标是产生更高的QUF值(如，4.0L/h)时，0.3m2的滤器就不能够完成，这是因为即使其QUF值达到最高（平台期），仍不能达到这一数值。但对于膜面积较大的滤器而言（如1.0和1.5m2），在特定TMP情况下，就能够完成更高的超滤速度。然而，1.5m2的滤器显然在完成这一超滤速度任务时需要的血流速更低（图中B点），1.0m2的滤器就需要更高的血流速才能完成（C点）。与之类似的情况是，在血流速一定的情况下，为了完成特定的QUF值，滤器膜面积越大，则所需的TMP值越低，二者呈反比关系。

图4-3中描述的这种血液滤过过程中超滤率与血流速之间的基本关系的原理是由于滤过压平衡现象所引起的。在这种情况下，促使滤过液从血液中滤出的静水压与阻止滤过液滤出的胶体渗透压会形成平衡。对于滤器而言，一旦形成了这一平衡，再继续增加滤膜面积就不再重要了，因为新增的面积将对增加滤过无任何意义。其推论就是通过增加膜面积来获得更大的超滤率仅在提高血流速的前提下是有效的。

2、连续性血液透析

与常规血液透析中溶质清除率主要与血流量和膜面积大小相关不同，连续性静脉静脉血液透析（CVVHD）治疗过程中，溶质清除率主要受到透析液废液流速的控制。至少对于小分子溶质的清除来说，透析废液中溶质浓度饱和意味着处方透析量得到了最佳利用。如果透析废液中某溶质浓度未达到饱和，最有可能的解释是滤器膜面积不够大。在使用小面积滤器（膜面积小于0.5m2）进行CVVHD治疗时，仅在低透析液流速时能够达到废液中溶质饱和。Bonnardeaux等发现，使用膜面积为0.4m2的AN69滤器进行CVVHD治疗，透析废液中尿素肌酐浓度饱和现象仅在透析液流速（QD）大约为16.7ml/min（1L/h）时能够观察到。如果将QD值增加至2-3L/h（33.3-50ml/min）时，尽管溶质清除率也会升高，但会观察到透析废液中尿素/肌酐清除率出现了较大差异，这提示此时已经出现了透析废液中溶质未饱和现象。当然，这种不饱和程度越高，越提示治疗的效率越差。

图4- 4 膜面积为0.9m2的滤器在连续性静脉静脉血液透析过程中溶质清除率与透析液流速的相关关系。β2-M：β2微球蛋白。

最近的另一项研究使用了面积为0.9m2的AN69膜滤器，证明了膜面积因素在保证治疗过程中透析废液溶质饱和度的重要作用（图4-4）。在使用这一面积更大的滤器时，随着QD的增加，透析废液中溶质饱和度一直保持的较好。唯一的例外是β2-微球蛋白（β2-M），这一分子量大约为尿素分子量200倍的中分子溶质不容易达到饱和的主要影响因素，是其分子量本身限制了其在液体中弥散的能力，因而，更不容易在透析废液中达到饱和。

六、小结

在本节中，我们回顾了CRRT治疗中使用的透析器/滤器的影响因素，着重讨论了膜相关的一些因素。还讨论了影响中空纤维透析器/滤器的生物学以及水和溶质清除的一些主要特征。我们希望这些原理能够帮助临床医师能够更好地理解CRRT治疗中透析器/滤器运行的基本原理，并根据这些原理加以选择和合理的应用。

参考文献

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