文章来源： 中华结核和呼吸杂志,2019,42(6): 454-458
DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 06. 010
作者：王曦 王楠 陈子 周林福
单位：南京医科大学第一附属医院
摘要
近30年来，过敏性哮喘和变态反应（过敏症）发病率呈增高趋势。早年罹患特应性皮炎（湿疹），通过'皮肤-消化道-呼吸道'致敏模式，可介导食物过敏、过敏性鼻炎（变应性鼻炎）和过敏性哮喘等过敏症的发生发展，这称为过敏进程。现有证据表明，过敏进程或将成为预测、预防乃至治疗过敏性哮喘的新途径。
支气管哮喘（哮喘）是一种常见的慢性气道疾病，以气道炎症、气道高反应性和气道重塑为主要临床特征。近30年来，过敏性哮喘和变态反应（过敏症）发病率呈增高趋势。过敏症并非相互独立存在，常以特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）作为首发疾病，通过'皮肤-消化道-呼吸道'致敏模式，介导食物过敏、过敏性鼻炎（变应性鼻炎）和过敏性哮喘等过敏症的发生发展，这称为过敏进程（atopic march）[1]。AD（湿疹）皮损可引起全身多器官免疫炎症激活，其中上皮细胞源性炎症因子可能是促进AD发展为食物过敏和哮喘的关键因素。过敏进程或将成为预测、预防乃至治疗过敏性哮喘的新途径。本文将对过敏进程的概念、从AD到过敏性哮喘的发病机制及临床意义综述如下。
临床上，超过50%的儿童可同时或序贯出现各类过敏症，并常累及皮肤、胃肠道、鼻腔、支气管等全身多个部位。流行病学调查显示，早年罹患AD常预示未来会发生其他过敏症，主要表现为从婴幼儿湿疹、食物过敏，逐渐发展为过敏性鼻炎、过敏性哮喘，该现象被称为过敏进程。
全球儿童AD发病率高达10%~20%，其中婴幼儿发病率占85%~90%，成年发病率仅1%~3%。约40%的儿童食物过敏与AD同时发生，且食物过敏发病率常于2岁内达到高峰，成年期则骤降至1%~2%[2]。AD与食物过敏呈低龄发病，提示其可能是过敏进程的上游疾病。随着病情进展，逾2/3的AD患者出现过敏性鼻炎，1/3的AD患者进展为哮喘。过敏事件序贯发生，揭示了从皮肤、消化道炎症向气道炎症的发展历程，这为研究过敏进程早期发病的免疫机制提供了切入点。
国内外多项出生队列研究聚焦过敏进程。现认为，AD是过敏进程的首发疾病，其中低龄、慢性持续性、重症AD患儿更易于合并其他过敏症。出生3月内的AD患儿64%对鸡蛋、牛奶或花生过敏，且致敏比例与AD严重程度呈正比。然而，该现象不出现于1岁后发生AD的患儿，成年AD患者食物过敏则更为少见。对于出生2岁内即有湿疹的婴儿，6~7岁时过敏性鼻炎、哮喘患病风险显著增加。尤其，早发持续性AD与哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏密切相关[3]。通过校正常见混杂因素，发现无吸入物或食物过敏原（变应原）的AD与3岁时哮喘风险增加没有关联。相反，过敏性AD使过敏性鼻炎的发病率增加2~3倍，哮喘的风险增加7倍以上。重度AD患儿未来发生哮喘的概率超过60%，过敏性鼻炎的发生率高达75%。有趣的是，过敏性鼻炎与哮喘高度重叠，10%~40%的过敏性鼻炎患者合并哮喘，而哮喘患者合并过敏性鼻炎则高达80%[4]。
AD是一种慢性、复发性、全身炎症性疾病，以皮肤瘙痒为主要临床特征。AD被视为过敏进程的起源，可能归咎于以下因素：相关基因突变合并皮肤屏障缺损，为特殊病原体和变应原提供侵入位点；随后自皮损局部产生异常炎症反应，机体IgE致敏，激活全身Th1/Th2免疫失衡，构建Th2优势免疫微环境。其中，受损上皮生成的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25等细胞因子在介导皮肤急性炎症以及发展至鼻、肺、消化道等全身多器官组织过敏症中发挥重要作用[5]。
（一）皮肤黏膜屏障受损介导多器官变态反应
过敏进程始动于表皮屏障结构和功能缺损。当外源性抗原经皮损入侵，角质形成细胞可感知并分泌TSLP等趋化因子，朗格汉斯细胞（LC）等抗原提呈细胞（APC）加工和提呈抗原，诱导局部和全身免疫应答，从而触发过敏进程。儿童早期经皮致敏可显著增加过敏性鼻炎和哮喘的发生率。采用卵清白蛋白（OVA）刺激小鼠皮肤，引起湿疹样皮损，再吸入OVA激发，可导致气道炎症和气道高反应性。其实，Th2优势免疫是过敏进程的核心，涉及多种上皮细胞趋化因子，包括TSLP、IL-33和IL-25等，促进Th2细胞和固有淋巴细胞（ILC）强劲表达效应性细胞因子。上皮细胞源性细胞因子可能参与驱动过敏进程不同阶段的炎症，而且TSLP表达可能滞后于IL-33[6]。
1．TSLP连接AD和过敏性哮喘：
TSLP广泛存在于肺、扁桃体和肠道。当受细菌、病毒、Toll样受体（TLR）激动剂等外源性抗原刺激时，血液TSLP迅速增加，且TSLP浓度与Th2免疫和哮喘严重程度呈正相关。尽管目前在正常皮肤中未检测到TSLP表达，但AD患者皮肤和血液TSLP水平显著升高[7]。TSLP通过与IL-7受体α链和TSLP受体结合，可广泛作用于多种细胞系。TSLP通过激活树突状细胞（DC），上调OX40L（CD252）、CD80和CD86表达，促进幼稚CD4+ T细胞分泌Th2细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）。TSLP可直接作用于CD4+和CD8+ T细胞及调节性T细胞（Treg细胞），促进Th2细胞增殖活化。TSLP还可激活肥大细胞、固有淋巴细胞、巨噬细胞等，协同IL-1、TNF进一步分泌Th2细胞因子。
2．IL-33是过敏进程的预警标志物：
IL-33属于IL-1家族，稳定存在于人细胞核内。当皮肤、气道上皮细胞受损时，IL-33可释放入血，并可作为过敏进程的预警标志物。IL-33主要通过与抑制致瘤性2（ST2）和IL-1受体辅助蛋白结合，发挥生物学作用。ST2最初被认为选择性表达于Th2细胞，后来发现ST2亦表达于巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、Treg细胞等。IL-33可促进骨髓前体细胞分化为嗜酸粒细胞，刺激炎性介质生成。IL-33还可增强肠道Treg细胞稳定性及其功能，提示IL-33极可能是组织受损时调控免疫应答的关键因子之一[8]。
3．IL-25促进过敏性哮喘并抑制丝聚蛋白（FLG）过表达：
IL-25是IL-17家族成员，可由上皮细胞、消化道内皮细胞、Th2细胞表达，并通过IL-17RA和IL-17RB受体作用于T细胞、嗜酸粒细胞、固有淋巴细胞等。当机体暴露于变应原、空气污染物和蠕虫感染时，IL-25在皮肤黏膜、气道上皮等部位的表达显著升高。体内外实验发现，IL-25过表达可引起黏液高分泌以及巨噬细胞和嗜酸粒细胞浸润，而IL-25阻断剂则可抑制气道炎症和气道高反应性。此外，AD患者的IL-25表达显著升高，并可抑制上皮结构蛋白FLG过表达[9]。
（二）特殊病原体和变应原暴露触发过敏进程
AD患者易于感染金黄色葡萄球菌及其超级抗原，如葡萄球菌肠毒素B可作为变应原激发气道高反应性和气道炎症。损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式（PAMP）是宿主或病原体相关分子，参与触发和维持炎症反应，两者分别与抗原提呈细胞表面模式识别受体（如TLR）结合，启动固有免疫应答，促进定植于AD皮肤的TLR活化，调节Th2细胞分化、释放促炎细胞因子并放大炎症级联反应，促进过敏症发生发展[10]。卫生假说强调，早年接触相关变应原可降低未来罹患过敏症的几率，缘于增强Th1免疫，纠正Th1/Th2免疫失衡。当地理环境相同时，经济和卫生环境较差的儿童更易于微生物感染。然而，当这部分儿童外周血微生物抗体表达增高时，其特异性IgE抗体却很低[11]。
（三）基因多态性与皮肤黏膜、气道结构和功能异常相关
哮喘和AD的遗传度为60%~75%。过敏进程涉及16种共同致病基因，包括IL5、IL4、TSLP、IL10、RNASE3、IGHG4、IL13、CCL11、IFNG、RNASE2、FCER2、CD4、FOXP3、IL4R、KCNE4和CCL26[12]。7个易感位点与过敏进程关联，包括FLG[1q21.3]、IL4/KIF3A[5q31.1]、AP5B1/OVOL1[11q13.1]、C11orf30/LRRC32[11q13.5]、IKZF3[17q21]、EFHC1[6p12.3]和rs993226[12q21.3]，共同参与了AD和哮喘发病的黏膜免疫机制[13]。上皮黏膜屏障功能障碍与多种编码基因突变有关，包括FLG、丝氨酸肽酶抑制剂Kazal 5型（SPINK5）和环孢菌素等。三者以FLG相关基因的无效突变为主要因素，合并角化包膜缺陷、蛋白酶活性增加以及脂质层合成减少，导致皮肤、黏膜和气道损害[14]。
FLG是上皮组织的重要成分。FLG突变被视为AD发生的主要遗传易感性，并与AD相关性哮喘有关。FLG与AD早发、持续存在和严重度密切相关。FLG突变者更易于罹患食物过敏，并增加哮喘尤其是重症哮喘的发病风险。但凡3岁以内有AD、食物过敏合并FLG功能缺陷的儿童，100%将发生哮喘。FLG缺陷小鼠出现自发的AD样炎症，随着年龄的增长，小鼠肺组织募集大量嗜酸粒细胞和中性粒细胞，导致肺部炎症和肺功能下降。而且，FLG替代疗法可显著改善炎症反应，如生物活性化合物（JTC801）、JAK抑制剂（JTE-052）[15]。然而，人类支气管上皮细胞并不表达FLG，其突变对上呼吸道也无直接作用。据此推测，FLG突变经皮启动AD，当通过皮损再次接触变应原时，皮肤抗原提呈细胞摄取、加工和提呈抗原，从而诱发Th2优势免疫为特征的哮喘。
SPINK基因突变可诱发IgE介导的过敏症。譬如，SPINK基因多态性（Glu420Lys）与AD、哮喘等过敏症密切相关。AD患者较对照组携带基因型SPINK5 Glu420Lys的基因频率显著增高，且该多态性与德国儿童哮喘相关联，包括显著增加哮喘风险和症状[16]。SPINK基因可编码丝氨酸蛋白酶抑制剂（LEKTI），并通过抑制激肽释放酶（KLK）保护皮肤黏膜。KLK有15个亚型，可通过水解上皮结构蛋白破坏上皮屏障，其中KLK5和KLK14功能失调引起固有免疫应答，参与AD发生发展。低龄重症哮喘患者BALF中KLK14显著升高，可能通过KLK14-蛋白酶激活受体2（PAR2）途径，激活气道平滑肌细胞肥大、增殖，从而加重气道重塑[17]。
过敏症是一个相互联系的征候群。临床医生多数只侧重诊治各自专科的过敏症，时常忽视相关的过敏症，造成疗效欠佳。总的说来，过敏症可采取三级预防策略：阻断致敏过程IgE的产生；抑制过敏进程发展；治疗和减缓已有的过敏症状。迄今，过敏症的发病机制仍未阐明，故尚无彻底预防过敏症的病因治疗。目前，过敏症重在Ⅱ级预防，强调早期预防。通过重建受损上皮屏障结构和功能、减少外界抗原入侵、早年食物控制，有助于从根本上改变过敏进程的发生发展。对于已发生过敏症者，药物治疗为Ⅲ级预防，其中变应原特异性免疫治疗（allergen-specific immunotherapy，ASIT）和靶向治疗备受关注[18]。
（一）Ⅱ级预防
1．保护皮肤屏障：
自婴幼儿即可基础性使用不含蛋白成分的护肤品。润肤剂是治疗AD的传统药物。刚出生婴儿早期应用润肤剂，可显著降低其后期AD的发病率。此外，新型酸性乳膏不仅抑制AD样皮损，调节皮肤pH值，还能作为过敏症的辅助治疗，减轻呼吸道炎症[19]。
2．早年食物控制：
瑞典出生队列研究结果显示，母乳喂养逾4个月可降低4岁时湿疹的患病风险，<4岁者无论AD持续与否、伴迟发哮喘或早期哮喘伴迟发AD，母乳喂养均有保护作用。德国营养干预随访15年显示，若不能纯母乳喂养，与标准牛奶配方组比较，接受部分去除乳清蛋白配方组和深度水解酪蛋白配方组对AD有显著预防作用，水解酪蛋白配方组还可改善哮喘症状和肺功能。另外，4~6个月婴幼儿早期加入辅食，有助于经口诱导免疫耐受，降低过敏症发病风险。孕妇和2岁内婴幼儿服用乳酸菌，2岁时发生AD的风险下降50%。口服益生菌尚可增强肠道免疫屏障功能，减少炎性介质，有利于预防过敏症[20]。
3．避免环境致敏：
过敏症受环境和基因双重因素影响。吸烟产生的烟雾是哮喘和过敏症的重要诱因，建议患者及家庭成员戒烟。尘螨、花粉、蟑螂和真菌是常见的变应原。避免接触变应原可减少高危患者致敏。AD和哮喘防治指南均不建议过敏患儿豢养宠物（猫或狗）。不过，最新研究发现，出生第1年内置身有宠物的家庭环境，这对今后发生过敏症反倒发挥保护作用。
（二）Ⅲ级预防
AD和哮喘等过敏症的治疗主要有对症治疗和病因治疗。对症治疗适用于变应原不明者，包括糖皮质激素、β2受体激动剂、抗组胺药、白三烯受体调节剂等，虽然疗效确切，但不能从本质上终止过敏进程。世界卫生组织（WHO）早在1997年就指出，ASIT是唯一能改变过敏进程的治疗措施。
1．对症治疗：
AD通常是过敏进程的第一步。早期有效治疗AD或可中断过敏进程，并降低哮喘风险。糖皮质激素是过敏症的经典治疗。虽然糖皮质激素可显著改善AD和哮喘症状，但停药后极易复发。至今尚无证据支持早期应用糖皮质激素能改善过敏症自然进程。抗组胺药常用于减轻患者瘙痒，防止因抓挠而加重皮损。婴幼儿AD患者口服抗组胺药，可显著降低其随后发生哮喘的风险。此外，早年AD患者口服西替利嗪，虽然哮喘患病率较安慰剂组相仿，却能显著降低哮喘发病率。2018年欧洲AD指南建议，中重度AD患者可外用钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司或吡美莫司[21]。
2．变应原特异性免疫治疗：
又称脱敏治疗，是迄今唯一针对病因治疗哮喘和过敏性鼻炎的有效疗法。ASIT以变应原为靶标，通过免疫调节机制而改变哮喘的自然进程。目前临床常用的ASIT有3种，包括表皮免疫治疗（EPIT）、舌下免疫治疗（SLIT）和口服免疫治疗（OIT）[22]。在过敏症的早期就开始脱敏治疗，有利于改变其长期病程。儿童采用同季节草木花粉变应原，舌下脱敏治疗3年，可有效减少患儿季节性发病，并显著降低发生哮喘的风险。ASIT对屋尘螨过敏的AD患儿疗效佳[23]。ASIT奏效的可能机制：产生封闭抗体，下调淋巴细胞，降低变应原特异性IgE，协同上调Treg细胞，诱导合成IL-10并共同维持变应原特异性免疫耐受。
3．靶向治疗：
奥马珠单抗（Omalizumab）是人源抗IgE单克隆抗体（mAb），可通过特异性结合游离IgE，抑制IgE与效应细胞结合及释放炎性介质，并且减少细胞表面高亲和力受体（FcεRI）水平，达到治疗过敏性哮喘之目的[24]。
Dupilumab是一种人源化IgG4单抗，与IL-4受体α亚基结合，特异性抑制IL-4和IL-13信号传导。美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年3月批准Dupilumab上市，用于常规治疗欠佳的中重度AD婴幼儿患者。该抗体治疗过敏性哮喘的有效性和安全性研究，已进入Ⅲ期临床试验[25]。
泰泽培单抗（TSLP单抗，Tezepelumab）是一种人源化IgG2 mAb。经皮致敏构建AD小鼠，OVA致敏引起气道炎症和气道高反应性，而泰泽培单抗可显著改善AD皮损和气道炎症。泰泽培单抗治疗中重度AD的随机对照临床试验（NCT02525094和NCT01732510）正在进行中。与常规糖皮质激素组比较，泰泽培单抗（280 mg皮下注射，1次/2周）治疗16周，AD患者湿疹面积和严重程度指数显著改善[26]。泰泽培单抗单药（NCT 03347279、NCT 03406078和NCT 02698501）或联合ASIT（NCT 02037196）治疗哮喘的有效性和安全性临床评估亦在进行。泰泽培单抗（700 mg静脉注射，第1、29和57天）可抑制轻度哮喘患者早期和晚期哮喘反应，降低血液和痰嗜酸粒细胞、血清总IgE以及呼出气一氧化氮（FeNO）水平，并抑制Th2信号通路[27]。显然，靶向抑制TSLP可能比靶向单个Th2细胞因子的疗效更佳。重症哮喘患者气道上皮细胞高表达TSLP。泰泽培单抗治疗超过12个月，重症哮喘患者肺功能和哮喘急性加重率显著改善，该药对非嗜酸粒细胞型哮喘也有所获益。此外，阻断TSLP受体有助于减弱气道炎症并改善糖皮质激素耐药。
全球哮喘和过敏症的发病率仍逐渐增高。在过敏症的自然进程中，婴幼儿AD通常为首发疾病，随着年龄的增长，可以出现食物过敏，并逐渐进展为过敏性鼻炎乃至哮喘。FLG、SPINK5等基因突变可使皮肤屏障功能受损，增加了外源性抗原经皮肤侵入的风险。变应原经AD皮损进入机体后，可通过TSLP、IL-25和IL-33等趋化因子，促进局部和全身的免疫应答，构建Th2优势免疫微环境，导致多器官过敏症的发生发展。深入剖析基因-环境-免疫交互作用在过敏进程中的发病机制，有望识别有效分子靶标并研发新型抗哮喘药物。诚然，通过早期治疗AD而阻断其向哮喘发展的过敏进程，以及靶向治疗哮喘和过敏症的有效性及安全性，尚需大样本随机对照临床试验和（或）真实世界研究提供循证医学证据[28]。总之，过敏进程为认识过敏性哮喘提供了全新的视角，并对今后精准治疗过敏性哮喘提供了新的理念和愿景。
参考文献（略）
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