人类寻药史-抗结核药物的发现

肺结核是一种古老的传染病。据考古发现，在德国的石器时代的人骨上、努比亚的木乃伊上，都发现了肺结核病变。在我国古代，肺结核称为“肺痨”、“痨病”。结核病是迄今为止夺取人类生命最多的传染病。19世纪，在抗生素发明以前，欧洲有1/4的人死于结核病，因此也被称为“白色瘟疫”。

历史上死于肺结核的名人多不胜数，很多人年纪轻轻便去世了。比如分别创作了《简·爱》、《呼啸山庄》、《艾格妮丝·格雷》的英国文坛三姐妹夏洛蒂、艾米莉和安妮均因肺结核英年早逝，其中寿命最长的夏洛蒂也只活了39岁；哈佛大学创始人哈佛31岁；钢琴家肖邦39岁；英国诗人济慈26岁；中国作家萧红31岁。在一些文学作品中，我们也能见到这种疾病，如《红楼梦》中的林黛玉，《茶花女》中的女主角玛格丽特。

1882年，德国医师罗伯特·科赫发现了结核杆菌，在这一年的3月24日，他利用显微图幻灯片和其他证据展示了他的这一发现。科赫的发现开辟了诊断和治疗结核病的道路。1905年，科赫获得诺贝尔生理学或医学奖。世卫组织决定把科赫发现结核杆菌的3月24日确定为每年的世界抗结核病日。

科赫把结核病的病因找到了，治疗方法却不容易找。由于找不到有效的治疗药物，医学家们只能从预防入手。1921年，法国的卡米尔·介伦和阿尔伯特·卡尔麦特共同研究发明了卡介苗，这个名称包括了两位发明者的名字：卡尔麦特和介伦。卡米尔·介伦是法车兽医和免疫学家，他的父亲和妻子都死于结核病，他和法国医生阿尔伯特·卡尔麦特合作，用牛乳中的结核杆菌，在培养液中培养、试验、筛选，经过13年的努力，终于得到了失去毒性的结核杆菌，从而研制出了结核免疫疫苗。1921年，该疫苗首次用于巴黎的一个婴儿身上并显示了对结核病的免疫效力。

卡介苗有效地防止了婴幼儿患结核病，但并不能终身免疫。因此肺结核的发病率依然很高。20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、多吸新鲜空气、增加营养提高抵抗力的卫生营养疗法。比如中国著名作家冰心在美国留学的时候就因为被诊断为肺结核而不得不在疗养院住了很久。但由于当时缺乏有效的抗结核杆菌药物，疗养i法的治疗效果受到了很大的限制，治愈率仅25%，当时肺结核的死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织（肺空洞）促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。

1943年，美国生物化学家和微生物学家赛尔曼·阿·瓦克斯曼的团队在土壤发现了链霉素，在治疗肺结核病时取得非常好的效果。链霉素是第一种有效的抗结核抗生素。为此瓦克斯曼被授予1952年的诺贝尔生理学或医学奖。

虽然有了抗生素，但结核杆菌也产生了抗药性，链霉素推向市场仅几个月的时间，具有抗药性的结核杆菌就被发现了。1944年，瑞典药学家雷曼合成了对氨基水杨酸，这是第二个对结核分枝杆菌有效的药物。对氨基水杨酸口服用药的临床试验显示效果优异，甚至比链霉素更好。英国MRC研究所发现链霉素与对氨基水杨酸联用，不但比二者单独使用更有效，且能够更好地防止病菌产生抗药性。

然而最有效的治疗肺结核病的药物还是在1952年发现的异烟肼。1952年的纽约，一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版，并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高采烈跳舞的照片。时代周刊甚至欢呼：“在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过！”虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们：“现在还为时太早预言关闭结核病医院。”但是时代周刊的结论被证明还是很靠谱的。异烟肼问世之后没有多久，从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了。以异烟肼为主药的疗法得到了百分之九十到九十五的治愈率。正是这种疗法导致了结核病疗养院的关闭。

异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候合成的。梅耶尔和莫里于1912年做博士论文的时候，用乙基异烟酸和联氨合成了异烟肼。当时作为最早的几个抗抑郁药物之一推向市场，但因为较强的肝脏毒性而被迫退市。他们完全没有意识到他们的产品的会在结核病上有巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。

这个发现最早是始于两个美国医生的研究，他们是斯坦福大学的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈尔医学院的麦克德莫特（Walsh McDermott）。麦克德莫特在1934年获得哥伦比亚医学博士毕业后来到纽约医院做住院医师，主要治疗梅毒病人，他通过临床试验证实青霉素比砷化物治疗梅毒更有效。但他在工作的第二年被诊断患上了结核病，从而接受间断的治疗，也因此与结核结上不解之缘。欣肖和麦克德莫特到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895-1964）是磺胺类药物的发明人，诺贝尔奖得主。

欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲（conteben， 又名结核安）回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后，美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。

麦克德莫特后来成为《结核病》杂志主编，他的研究团队在动物药理学研究中发现异烟肼对小鼠的结核很有效，并且联合治疗比单一用药更有效。得益于自己的研究，McDermott本人的结核病也在联合疗法的治疗下大为好转。

异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。

异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近70年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。与链霉素、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺同为一线抗结核药。

经过多年的使用，人们发现异烟肼具有杀菌力强，选择性高，副作用少。尤其是它的价格便宜，可以被一些贫困地区的人们所承受。异烟肼的灭菌特性是：它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。

1957年，意大利Lepetit 药业公司米兰研究所得到了一份来自法国维埃拉松树林的土壤样品， Piero Sensi和Maria Teresa Timbal在样品中发现了一种新的细菌，而这种新细菌可以产生一类新的抗菌活性分子。他们给这类分子起名利福霉素，并通过不断优化得到了利福平。这种药物具有较好的脂溶性，作用于DNA依赖的RNA多聚酶，并对结核杆菌有很好的疗效。增加了人们治疗结核的药物选择。

50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核杆菌药物的出现，取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。这些特效药的问世使肺结核不再是不治之症；在预防方面，主要以卡介苗（BCG） 接种预防为主，全球肺结核患者的人数在二十世纪六十年代之后大幅减少。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利，为此，美国在二十世 纪八十年代初甚至认为人类二十世纪末即可消灭肺结核。

但是近年来，由于多药耐药性结核杆菌的发展以及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。顽固的“痨病”又向人类发起了新一轮的挑战。肺结核近年来在全球各地死灰复燃，1995年全世界有三百万人死于此病，是该病死亡人数最多的一年，大大超过了肺结核流行的1990年。在2003年3月24日“世界防治结核病 日”之际，“制止结核病”世界行动组织公布的数字显示，目前全球每天仍有五千人死于结核病，而每年患结核病的人数超过八百万。这其中一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性（MDR-TB）有使目前的抗结核菌药物失效的危险。产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似。目前的抗结核药物通常都需要连续服用六到八个月，而许多患者都不能完成整个疗程，使病菌在低剂量的药物下更容易产生抗药性。世界卫生组织的数据显示，在世界范围内，有约4%的肺结核患者对多于一种的药物有抵抗性。在某些东欧国家，约一半的结核病患者对至少一种药物有抵抗性。另一个肺结核病人快速增长的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺结核的几率是常人的三十倍，大部分艾滋病患者都死于肺结核。

下一代抗结核病药物的研发正在紧张进行中。临床实验中的有氟喹诺酮类抗生素，以及卷曲霉素，环丝氨酸，利奈唑胺等抗生素。这些药物显示对具有多种药物抗药性（MDR-TB）的结核菌有杀伤力。

目前抗结核病药物按照使用频率和效果分为2类，分别是第一线抗结核病药和第二线抗结核病药。第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。特点：疗效好，毒性低；主要应用：能有效治疗大部分结核病人。第二线抗结核药：药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。特点：或疗效较差、或毒性较大；应用：用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。

五十多年过去了，现在绝大多数医生仍然认为，在新的特效药出现以前，异烟肼是治疗结核病的一个不可缺少的主药。对于大多数的结核病人，异烟肼也通常是医生最先开出的药物，说明它对最快控制结核病情是至关重要的。