背景
随着2023年1月6日国家卫生健康委、国家中医药局印发《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，新版诊疗方案将疾病名称由“新型冠状病毒肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”，这场抗击新冠疫情的战斗也步入了新阶段，工作重心从“防感染”逐步转到“保健康、防重症”。目前国内流行的奥密克戎毒株，虽然毒株毒性有所降低，多数患者属于轻型及普通型、预后良好，但部分患者，特别是老年人及合并有慢性基础疾病的患者预后较差，可迅速发展为ARDS和感染性休克等，因此早期识别以及积极治疗重型及危重型患者对新冠肺炎的治疗至关重要。
医师报特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重医学科张惠兰教授分享“抗疫”新阶段的诊疗经验。
张惠兰 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重医学科副主任；教授，主任医师，博士生导师，博士后导师；中华医学会呼吸分会间质性肺疾病学组副组长；中华医学会呼吸分会青年委员会委员；全国优秀中青年呼吸医师；全国高等医学教育学会诊断学分会青年委员会副主任委员；湖北省病理生理学会间质性肺疾病分会主任委员；参编八年制医学教材《临床诊断学》第四版，参编特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识等；主持和参与多项国家自然科学基金，近五年以第一作者或通讯作者发表SCI论文12篇，总影响因子213.3，总引用846次；主要研究方向为间质性肺病的发病机制及治疗研究。
Q1
基于当下疫情管控政策调整的背景，临床上对新冠肺炎患者的诊治发生了哪些变化？
张教授：目前新冠病毒疫情防控已经进入新阶段，工作重心从“防感染”逐步转到“保健康、防重症”。当前国内流行的奥密克戎毒株，虽然毒株毒性有所降低，但老年人感染者往往合并一些基础病，同时新冠病毒感染也会加重基础疾病，因此老年人在重症/危重症比例相对较高、占用了大量的医疗资源。以同济医院为例，呼吸科已经扩增至10个病区收治新冠患者，很多呼吸科大夫24小时带病上班连轴转高负荷工作。值得庆幸的是，目前重症患者不论从严重程度、治疗干预手段、死亡比例等方面均较疫情初期有了很大的改善。但我们也在临床观察到：重症患者炎症风暴剧烈，甚至出现了多种形式的间质性肺损伤，给临床治疗带来巨大挑战。
Q2
新冠导致的间质性肺疾病是如何发生的？有哪些特点？
张教授：COVID-19在影像学上表现为双肺间质性炎症，约30%～60%的患者出现不同程度的肺间质改变。近来在新冠重症或危重症患者中观察到，病毒对肺部的打击较大，通常以急进型、坏死型间质性肺损伤为主，新冠病毒导致大量的炎症因子释放，触发炎症风暴，肺泡Ⅱ型上皮细胞大量坏死，导致大量巨噬细胞聚集、比例失衡、代谢障碍。而普通肺炎则以中性粒细胞聚集为主。如果炎症风暴得不到有效抑制，它会作为恶性因素导致纤维化、修复不断地进行，最终出现纤维化型的间质病肺损伤。新冠患者起病时炎症越重、持续时间越久，后期出现纤维化的比例越高、越明显。作为医生，在救治这类患者时，要把握好治疗时机，帮助患者度过炎症重症阶段。比较好的一点是，自2020年观察至今，绝大多数新冠相关ILD病灶吸收是比较彻底的，即使在临床症状上、CT上（图1）出现肺纤维化的特征，经过积极治疗和干预这种F-ILD，甚至一过性的PPF也是可以逆转的，这点与IPF不同。因此，对于新冠导致的间质性肺疾病患者，尤其是重症和危重症患者，我们需要保持信心，相信早期有效抑制炎症风暴至关重要。
图1：CT 成像显示双侧明显肺部感染伴弥漫性毛玻璃样阴影、肺间质增厚及随后的结构变形、基底支气管扩张和蜂窝样外观
Q3
基于重症新冠患者多伴有炎症风暴的特点，临床治疗中有哪些难点？该如何克服？
张教授：激素是抑制炎症最常用的药物，但目前新冠住院患者主要是有基础疾病的老年患者，尤其对于炎症反应剧烈、炎症渗出比较多的患者，对于这些患者我们常面临两难选择，长时间使用激素势必会通过影响淋巴细胞凋亡，增加二重感染等不良事件的发生。在这种情况下，对医生提出一个要求：能不能找到一种与激素有不一样的抗炎效果、但是又能起到协同激素的效果，可以帮助激素不要用那么长时间，可以逐步看得到有希望的减量、同时又没有激素的不良反应、具有抗炎的药物，最好对后期纤维化也有一定疗效。基于上述考虑，在2020年吡非尼酮胶囊进入视野，它最开始是作为抗炎药物进入药典的，多个RCT研究证实，吡非尼酮胶囊具有良好的抗炎作用，可有效抑制血清中的炎症因子TNF-α、IL-12和IFN-γ水平，尤其对间质肺的关键靶点、触发纤维化巨噬细胞的调节都有很好帮助，且与激素有不同作用靶点，能有效抑制炎症风暴的发生及剧烈程度。
我们团队2020年在代华平教授的带领下，在重症COVID-19住院患者中进行一项中国多中心、随机、双盲研究（图2），患者被按1:1的比例随机分配到吡非尼酮胶囊组（400mg，一天三次）和单纯的标准治疗对照组，由于特殊时期限制，所以观察的时间设定了1个月，研究的主要终点是对HRCT上纤维化的判读，个人觉得是由于观察时间点的设定，主要终点没有得到明显的改善。从基线到整个治疗的时间，治疗组HRCT上反应炎症的GGO的吸收是有显著的改善，而且两者之间血清学特有的炎性因子如IL-2R、TNF-α、对血栓有很大影响的D-二聚体（水平）都有显著的统计学差异。
图2：吡非尼酮胶囊可显著降低急性期炎症因子水平
另外研究还发现，吡非尼酮胶囊治疗组患者从随机化至出院以及在重症监护室（ICU）的持续时间均缩短了2天，极大缓解了医疗压力（图3）。
图3：吡非尼酮胶囊有效缩短ICU治疗天数
基于上述研究和临床观察，我们开始思考对于重症和危重症新冠患者：吡非尼酮胶囊这样一个具有抗炎和抗纤维化的药物，是不是可以考虑作为肺的保护剂，早期进行干预和使用？
Q4
哪些新冠患者应给予吡非尼酮胶囊治疗？如何把握治疗时机？给药方案有什么建议？
张教授：针对哪些新冠患者应给予吡非尼酮胶囊治疗，用药时机和给药方案是被问得最多的一个问题。在门诊或急诊接诊到新冠病毒感染患者的时候，我们必须要对他的病情做一个整体的评估。随着新冠病毒的毒力减弱，绝大多数新冠肺炎患者为轻型和普通型，这些患者炎性渗出少、炎症反应轻，这种情况下是不需要吡非尼酮的干预。但对于新冠重症和危重患者，尤其是已经患有间质性肺疾病的新冠患者，由于早期炎症风暴剧烈，我们一定要建议患者，激素、免疫抑制剂、基础治疗的情况下，要长期坚持使用吡非尼酮胶囊。（图4）
图4：吡非尼酮胶囊在 Covid-19 后肺纤维化中的作用机制
关于吡非尼酮胶囊的用量，我们考虑到COVID-19引发的间质肺是以间质性肺炎为主，所以不采用的特发性肺纤维化的方案，而是比对CTD-ILD的治疗方案：一天三次，一次400mg的治疗量，对患者来说相对比较经济、更易接受。
关于吡非尼酮胶囊的使用时间，建议由治疗初期每个月对患者进行评估，可根据6分钟步行试验做一个简单的测试评估氧合恢复；1-3个月做HRCT、肺功能弥散。很大一部分患者3个月就足够。通过1至2年的随访数据我们发现：很多的纤维化型的间质肺、甚至PPF的患者是可能修复的。他的治疗周期需要根据新冠患者的严重程度、年龄、基础疾病、起始合并间质性肺疾病来决定的：如果没有合并间质性肺疾病，吡非尼酮胶囊使用时间是以3个月、6个月、1年为计算；如果合并了间质性肺疾病，这类患者将持续抗纤维化治疗。
Q5
对于吡非尼酮胶囊在新冠患者中的应用，还有哪些专业的建议？
张教授：从我个人用药体会和临床研究经验来看，吡非尼酮胶囊最卓越的优点在于它抗炎，而对于COVID-19引发的间质性肺损伤，它真的就是早期的炎症风暴应对的不及时、迁延，导致的后期纤维化的进展。所以对于重型和危重型患者，尤其是这部分病人如果基础就有间质性肺疾病，我们要思考早期的、在启动抗纤维化的时候，能不能把吡非尼酮胶囊作为肺保护剂？作为抗炎和激素联用、激素的减量剂去使用？现在随着疫情管控放开后第一波冲击接近尾声，我们看到了战胜疫情、恢复正常生活的希望，也希望新冠住院患者能够得到更科学、更有效的治疗。希望我今天的讲述能给大家、给医生、给患者、给家属带来信心，祝大家早日彻底战胜疫情！
参考文献
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