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作者：汪禾青（复旦大学附属中山医院放射诊断科）饶圣祥（复旦大学上海医学院影像学系）曾蒙苏（上海市影像医学研究所）
来源：中华放射学杂志
肝腺瘤是一种少见的肝脏良性肿瘤，尽管为良性肿瘤，但存在破裂出血及恶变的风险，早期诊断对确定治疗方案和评估预后具有重要意义。肝腺瘤的影像表现、强化形式多样，影像诊断存在一定困难。
近年，根据基因型和表型特征将肝腺瘤分为4种病理亚型，治疗方案的选择有赖于正确分型。MRI能够明确肿瘤内有无出血、脂肪变性等，有助于明确诊断肝腺瘤的不同病理亚型。笔者拟分析肝腺瘤的不同病理亚型，对不同亚型肝腺瘤的MRI表现进行总结，旨在提高肝腺瘤的MRI诊断水平。
一、流行病学
肝腺瘤的确切病因尚不清楚，多见于中青年女性。Rooks等报道，无口服避孕药史或口服避孕药史短于1年的妇女患病率为（1.0～1.3）/100万，而长期口服避孕药者患病率高达（3~4）/10万。另外，肝腺瘤还与糖原贮积病、血色病、过度肥胖及长期服用合成类固醇、巴比妥类、克罗米酚和雄激素类等药物有关。儿童和男性肝腺瘤罕见。国内文献报道病例数较少，推测肝腺瘤的发生与亚洲及欧洲的人种差异有关。肝腺瘤通常无临床症状，40%患者有右上腹饱胀不适症状，可触及肿块，10%患者肿瘤出血破裂时表现为腹部剧痛伴腹腔积血，少数患者伴炎性症状及贫血。
二、病理分型及基因表型
根据肝腺瘤的基因型和表型特征将肝腺瘤分为4种病理亚型，分别为转录因子1（transcription factor 1，TCF1）基因突变型、β-连环蛋白（β-catenin）激活型、炎症型、未分类型。
1.TCF1基因突变型：也有文献中称为编码肝细胞核因子1α（hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α）失活型，占30%～35%。TCF1 是肝脏肿瘤发生的抑癌基因，它编码HNF1α，12q24杂合性丢失或TCF1突变会引起等位基因失活。等位基因来源于体细胞（90%～95%）或生殖细胞（10%）。生殖细胞来源的TCF1突变导致青少年发病的成年型糖尿病，患者有家族性腺瘤病。体细胞来源的TCF1突变患者中，超过90%为口服避孕药的年轻女性，50%患者肝腺瘤为多发，目前尚无证据表明摄入雌激素会引发肝腺瘤，但雌激素的遗传毒性效应会导致HNF1α突变。HNF1α突变引起的雌激素代谢产物堆积，从而刺激肝细胞增殖。HNF1α 基因调控脂质代谢和介导肝脏脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein，LFABP）的下调。HNF1α失活使脂肪酸合成增加、脂肪酸转运受损导致肿瘤内过量堆积脂肪。因此，TCF1突变型最典型的病理表现是肝腺瘤弥漫性脂肪变性，不伴有细胞学的异型性和炎性浸润，免疫组织化学（简称免疫组化）特征为缺乏LFABP表达。
2.β-catenin 激活型：占15%～19%，表现为β-catenin的激活。β-catenin是Wnt/β-连环通路的组成基因，在肝细胞生理发育上具有重要作用。正常肝细胞β-catenin被激活是暂时的，β-catenin会在一系列基因（如轴蛋白、糖原S-激酶3和腺瘤样息肉蛋白）的协助下迅速降解。若β-catenin降解减少，活性被保留，在细胞核积聚会导致β-连环基因突变或轴蛋白、糖原S-激酶3和腺瘤样息肉蛋白基因突变，突变的β-catenin能够抵抗降解使半衰期延长。Bioulac-Sage等发现15%～19%的肝腺瘤中有β-catenin突变，未发现轴蛋白、糖原S-激酶3和腺瘤样息肉蛋白基因的突变。细胞核内β-catenin的积聚能触发几种肿瘤重要的信号通路，在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中非常多见。这种亚型的肝腺瘤男女均可发病，常与分化良好的HCC很难鉴别，易被误诊为高分化HCC。此型肝腺瘤的病理组织特征显示其恶性度较高，包括核异型性及假腺管结构形成，免疫组化特征是弥漫性谷氨酰胺合成酶强阳性。β-catenin激活型肝腺瘤的特殊危险因素包括糖原贮积病、摄入男性激素及家族性息肉病综合征。糖原贮积病患者肝腺瘤的发病率为22%～75%。慢性肝炎引发糖原贮积病导致肝腺瘤、HCC的发生，糖原贮积病引发肝腺瘤主要的染色体和基因改变是6p染色体增多（可能涉及多种致癌基因）和6q染色体缺失。6q染色体缺失涉及多种抑癌基因（如胰岛素生长因子2和大肿瘤抑癌基因同族体1）。染色体6p增多、6q缺失以及胰岛素生长因子2突变，也常见于HCC和癌前病变退变结节，从而可以解释糖原贮积病引发肝腺瘤恶变的原因。
3.炎症型：最多见，占40%～55%，白细胞介素信号传导因子（interleukin 6 signal transducer，IL6ST）基因突变导致炎症型肝腺瘤。IL6ST 突变可以导致白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受体不依赖于配体而被激活，致癌基因信号传导子受体糖蛋白（glycoprotein 130，gp130）是IL-6受体的组成部分，IL-6激活会促进信号传导及转录激活因子3信号通路在肿瘤肝细胞内产生一种急性炎症反应，表现为过表达的急性反应物（如血清淀粉样相关蛋白、C反应蛋白）以及肿瘤的炎症细胞浸润。60%的炎症型肝腺瘤有功能体细胞突变，涉及编码致癌基因gp130的IL6ST；40%炎症型肝腺瘤表现为转录激活因子3 激活不伴有gp130 的变异。炎症型肝腺瘤与肥胖、脂肪肝、酗酒有关，血清和肿瘤急性炎症标志物（如γ-谷氨酰转肽酶、C反应蛋白及血清淀粉样相关蛋白）过表达。炎症型肝腺瘤既往被误诊为毛细血管扩张型肝脏局灶性结节增生。本型男女均可发病，男性患者单发多见，小部分（10%）患者伴有β-catenin激活，可以恶变为HCC。此型肝腺瘤特征性组织病理表现为炎性浸润，血窦扩张，厚壁血管；免疫组化可见C反应蛋白及血清淀粉样相关蛋白过表达。
4.未分类型：占10%，此亚型肝腺瘤无TCF1、连环蛋白β1（catenin β1，CTNNB1）和IL6ST基因突变，这部分肿瘤的主要发病机制尚有待于进一步的研究。
三、不同病理亚型肝腺瘤的MRI表现
由于肝腺瘤每个亚型与特殊的基因突变有关，每个亚型具有独特的致病危险因素、生物学行为、组织形态学特征及自然病史。因此，每个亚型肝腺瘤的影像表现不同，使影像分型诊断成为可能。
1.TCF1突变型：特征性表现为肿瘤内含有脂肪，表现为不均匀脂肪密度为主的病变，强化方式多样。典型病变在T1WI上由于病灶内含有糖原和脂肪表现为等、高信号，T1WI化学位移反相位图像上表现为肿瘤信号弥漫减低，提示含有细胞内脂肪。肿瘤在T2WI上与周围肝实质信号相比，可表现为等、低、高信号。增强扫描动脉期可见中等度强化，不伴有门静脉期及延迟期持续强化。采用肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzy diethylenetriaminepentaaceticacid，Gd-EOB-DTPA）增强扫描肝胆特异期常呈不吸收对比剂的低信号影。此型弥漫脂肪变的病灶与良性结节脂肪变及含有脂肪的HCC在常规影像上很难鉴别，明确诊断需要依靠组织病理和免疫组化分析。T1WI化学位移反相位图像上信号减低预测此型肝腺瘤的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为86.7%、100.0%、100.0%和94.7%。此型50%患者表现为多发肝腺瘤，无恶变风险，病灶最大径超过5 cm可能出血。
2.β-catenin激活型：表现为均匀或不均匀的富血供肿块，T1WI上为等信号，化学位移反相位图像上无信号减低。T2WI上病灶相对于周围肝实质呈等、低、高信号，肿瘤内有中央瘢痕。增强扫描动脉期表现为均匀或不均匀的明显强化，门静脉期和延迟期病变可以持续强化，保持信号不变或略减低，但仍有强化。糖原贮积病背景下发生的此型肿瘤在CT 图像上肝脏的密度弥漫性增加。若采用对比剂Gd-EOB-DTPA，肝胆特异期病灶与周围正常肝实质相比呈等、稍高信号或低信号影。
3.炎症型：肿瘤内有扩张的血窦在T2WI上表现为中等到明显高信号，或中央信号稍低、周围呈高信号环，若环仅在动脉期和门静脉期强化，肝胆特异期退出，称之为“环礁征”，反之则称为假包膜。T1WI表现为低信号，化学位移反相位图像上无信号减低。增强扫描动脉期明显强化，且持续强化到门静脉期及延迟期。周围非肿瘤区肝实质表现为脂肪肝，11%患者病灶内局部可见微小脂肪。T2WI明显高信号和延迟期持续强化诊断此型肝腺瘤的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为85.2%、87.5%、88.5%和84.0%。若采用对比剂Gd-EOB-DTPA，肝胆特异期病灶与周围正常肝实质相比呈等、稍高或低信号影。
4.未分类型：尚无相应的特征性MRI表现。
四、肝腺瘤的主要鉴别诊断
1. 肝脏局灶性结节增生（focal nodular hyperplasia，FNH）：是肝细胞对先天性血管发育异常的一种增生性反应，由正常肝细胞异常排列形成，一般不需要任何特殊治疗；而肝腺瘤由于有出血破裂及恶变的风险通常需要外科切除。肝腺瘤与FNH的影像表现有时相互重叠，诊断FNH需要排除其他疾病的可能。典型的FNH在T2WI上表现为均匀等、稍高信号，T1WI上为等、稍低信号，增强扫描动脉期表现为明显均匀强化，门静脉期迅速退出，平衡期（除瘢痕外）为等信号。约50%的FNH可见中央瘢痕，表现为放射状T1WI低信号及T2WI高信号，在动脉期及门静脉期为低信号，延迟期强化为稍高信号。肝胆特异期FNH常表现为吸收Gd-EOB-DTPA呈等或稍高信号。Ba-Ssalamah 等报道，炎症型肝腺瘤（6/21例）、β-catenin型肝腺瘤（5/6例）在肝胆特异期ethoxybenzy（EOB）存留，呈等或稍高信号；而10例TCF1突变型和6例未分类型肝腺瘤中无一例显示为EOB存留，表现为肝胆特异期低信号。肝腺瘤肝胆特异期存留EOB，在最初学者认为非常合理，因为腺瘤和局灶性结节增生相似，是胆汁淤积性病变。但部分肝腺瘤肝胆特异期表现为退出，呈低信号，提示肝细胞吸收和排泄EOB不仅取决于与胆管树连接的解剖结构是否异常，还可能更依赖于肝脏转运蛋白（OATP）等的表达和活性。因此，Gd-EOB-DTPA也无法区分炎症型肝腺瘤与FNH。但炎症型肝腺瘤患者多肥胖、酗酒和有口服避孕药史，免疫组化C反应蛋白及血清淀粉样相关蛋白阳性，有助于与FNH鉴别。
2.高分化HCC：鉴别高分化HCC和肝腺瘤，尤其是炎症性肝腺瘤存在难度。因为高分化HCC细胞膜上OATP8载体可突变致功能增强，两者肝胆特异期均可表现为不同程度地摄取Gd-EOB-DTPA呈高信号。对于OATP8载体功能减低的高分化HCC，与β-catenin型肝腺瘤鉴别也存在困难，两者均可表现为T2WI不均匀高信号，增强扫描快进快出，甚至在肝胆特异期均表现为低信号。若患者有乙型、丙型肝炎病毒感染病史，加之甲胎蛋白升高，则临床更倾向于诊断HCC。HCC增强扫描常表现为不均匀强化，且延迟期常可见假包膜，病灶周围血管侵犯及癌栓形成，均有助于两者的鉴别。
3.纤维板层肝癌：纤维板层肝癌也好发于年轻人，男女发病比例相当，也表现为富血供不均匀的肿块，无肝硬化或慢性肝病背景，临床症状无特异性，甲胎蛋白正常。因此，诊断肝腺瘤时需要排除纤维板层肝癌。纤维板层型肝癌发现时通常肿瘤较大，75%的病灶内能看到不成比例的巨大纤维瘢痕，在T1WI及T2WI上为低信号，可见延迟强化；68%的病灶内可见钙化，70%的患者可见转移性淋巴结肿大，有助于与肝腺瘤鉴别。
4.乏脂肪型上皮样血管平滑肌脂肪瘤：典型的血管平滑肌脂肪瘤含有血管、平滑肌及脂肪成分，由于肿瘤内有大片或夹杂一定比例的成熟脂肪和粗大血管，所以MRI表现具有特征性，诊断不难。而上皮样血管平滑肌脂肪瘤（epithelial angiomyolipoma，EAML）是肝脏罕见的一种具有恶性潜能的间质肿瘤，主要由上皮样平滑肌细胞组成，不含或含少量的脂肪细胞和厚壁血管，多单发，中年女性常见。乏脂肪型上皮样血管平滑肌脂肪瘤增强扫描动脉期可见不均匀中重度强化，门静脉期退出，但病灶信号仍高于或等于周围肝实质，表现为快进慢退的强化方式，而且肝特异期表现为不吸收Gd-EOB-DTPA低信号，与β-catenin型肝腺瘤不易鉴别。但血管平滑肌脂肪瘤病灶周边可有粗大扩张的引流静脉早期显影，病灶中心可见畸形血管，动脉期或门静脉期可见病灶内部的中心强化血管征；而β-catenin激活型肝腺瘤患者可有糖原贮积病、摄入男性激素和家族性息肉病综合征病史，有助于两者的鉴别。
五、并发症及治疗
1.并发症：出血及恶变是两个主要并发症。15%～20%的肝腺瘤合并出血，出血可以表现为肿瘤内、肝内及肝外出血。出血的危险因素包括肿瘤直径≥3.5 cm、瘤内及瘤周可见动脉、肝左叶腺瘤及外生型腺瘤。尽管炎症型肝腺瘤较TCF1型紫癜更常见（分别为52%、4%），但两种亚型出血的发生率（分别为16%、9%）差异无统计学意义。β-catenin激活型肝腺瘤出血罕见。Meta分析结果显示，4%的女性和47%的男性肝腺瘤发生恶变。恶变的危险因素包括瘤径≥5 cm、男性、β-catenin型、肥胖、合并糖原贮积病以及服用合成代谢类固醇。β-catenin 激活型的恶变率最高，恶变的肝腺瘤中2/3为β-catenin型；炎症型有10%的患者合并β-catenin激活，可能进展为HCC；TCF1型无恶变风险，预后最好。
2.治疗方案：依据肝腺瘤有无临床症状来选择治疗方案，无症状偶然发现的肝腺瘤根据MRI图像分为含脂肪腺瘤（TCF1型）和不均匀无脂肪型腺瘤（β-catenin型、炎症型和未分类型）。含脂肪腺瘤无恶变风险，出血的发生率低，可随诊观察无需手术及活检。不均匀无脂肪型腺瘤若直径≥5 cm，停止服药后仍持续生长，β-catenin激活型及所有男性患者需要手术切除，切除后的复发率很低。对于直径<5>
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