胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)之间的因果关系目前已相当明确,虽然各国指南反复更迭,但LDL-C干预的核心推荐不变,LDL-C依然是首要的治疗目标。2013年ACC/AHA胆固醇管理指南中取消了LDL-C的靶目标,而倍受争议。LDL-C靶目标再次成为学者关注的焦点。在2015年长城国际心脏病学会议上,阜外心血管病医院李建军教授为我们讲授了目前LDL-C靶目标的四大焦点。
阜外心血管病医院李建军等人进行的一项动物试验,分别对家兔进行正常草食喂养、胆固醇喂养12周和16周,结果发现,胆固醇喂养12周家兔的血管动脉粥样硬化(AS)明显,而16周更为严重(如下图所示)。说明,高胆固醇饮食可诱发动脉粥样硬化。
对于家族性高胆固醇血症的患者,LDL-C过高可更早的出现动脉粥样硬化,下图是一位发生急性心肌梗死的8岁儿童,眼睑、膝关节、臀部等部位均出现大量的黄色瘤。冠脉造影显示为三支病变,左主干开口、前降支、回旋支中远端、右冠近端均有明显狭窄。
既往研究证实,LDL-C降幅与动脉粥样硬化斑块逆转、心血管不良事件存在明显的相关性(如下图所示)。
流行病学证据显示,LDL-C水平是决定动脉粥样硬化发生的重要因素。2013年IAS指南简化了血脂干预的理想目标,推荐一级预防LDL-C的理想目标为<100mmol/L(2.6 mmol/L),二级预防为<70mmol/L(1.8mmol/L)。这一目标值得到了众多指南和专家共识的认同。
但目前有更多的研究显示,LDL-C水平越低,获益更大。JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验。该研究显示,在基线LDL-C为104mmol/L(2.7 mmol/L)合并C反应蛋白升高的非冠心病非糖尿病人群中,瑞舒伐他汀20mg将LDL-C降低至54mg/dl(1.4 mmol/L),冠心病事件危险可降低44%(P<0.001)。
同时,荟萃分析显示,更低的LDL-C目标值,心血管事件获益更明显(如下图所示)。
目前临床主要通过减少生成、抑制吸收、增加清除的3条途径降低LDL-C水平。不同机制的调脂药物间具有明显的相互作用,如他汀类药物可减少胆固醇的合成(但增加胆固醇吸收,上调PCSK9表达),胆固醇吸收抑制剂可减少胆固醇的吸收(但增加胆固醇合成,上调PCSK9表达),PCSK9抑制剂可增加胆固醇的清除。通过这3种途径,我们有能力将LDL-C水平控制在良好水平。
能力1:他汀类药物 胆固醇吸收抑制剂依折麦布,两者同时兼顾抑制胆固醇的合成与吸收,是使LDL-C达标的重要途径。
研究显示,依折麦布联合他汀治疗,与单用不同他汀比较,可进一步降低LDL-C水平19%~23%(如下图所示),这被称为“20%现象”。
且依折麦布联合他汀治疗与单药相比,可更加轻松地达到50%的降幅。而他汀治疗未达标者加用胆固醇吸收抑制剂后,LDL-C水平可明显下降,达标率得以提升(如下图所示)。
能力2:兼顾三种不同机制的调脂药物(他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂)联合使用是胆固醇管理的最佳模式。
2015年3月发表于新英格兰医学杂志的一项研究显示,给予PCSK9抑制剂Evolocumab治疗后,经45周随访,LDL-C水平可较稳定的控制在60mg/dl以下,11个月时心血管事件下降率便具有统计学意义。
同期发表的另一项研究显示,经PCSK9抑制剂Alirocumab治疗后,LDL-C可降至60mg/dl以下,并维持在稳定水平,且不增加不良反应,可安全有效地降低心血管事件。
综合现有的循证医学证据,未来指南将有可能对LDL-C靶目标进行调整,对于极高危人群,LDL-C靶目标应<60mg/dl。但并不赞成大剂量他汀治疗的策略,三种不同机制调脂药物的联合使用可能是实现LDL-C达标的最佳策略。
以上内容根据阜外心血管病医院李建军教授《从最新研究看LDL-C未来靶目标》专家讲座整理