【ACC最新研究】GAUSS-3研究：他汀不耐受患者降脂治疗，PCSK9抑制剂真的PK获胜了么？

刘睿方  刘巍  刘宇扬  周玉杰

首都医科大学附属北京安贞医院

　　芝加哥当地时间2016年4月3日，在第65届美国心脏病学学会（ACC）2016科学年会上，美国克利夫兰诊所Steven E Nissen教授公布了之前就引起热议的GAUSS-3研究（Goal Achievement after Utilizing an anti-PCK9 antibody in Statin Intolerant Subjects -3）。GAUSS-3研究旨在评价PCSK9抑制剂Evolocumab对他汀不耐受的高胆固醇患者的疗效。其对照组为胆固醇吸收抑制剂依折麦布。结果显示，Evolocumab可明显降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且效果优于依折麦布。本研究同时发表于JAMA杂志。

PCSK 9：抗LDL的新靶点

　　PCSK9抑制剂，即前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶，是目前正在热议的新型降血脂药物，其在三期临床试验ODYSSEY、COMBO Ⅱ及GAUSS-2试验中证实能有效降低LDL。目前，有2种此类药物Alirocumab及Evolocumab于2015年通过美国FDA审批，现今主要适应证为杂合子家族性高胆固醇血症及需进一步降脂治疗的临床动脉粥样硬化硬化性心血管疾病。

GAUSS-3研究： 他汀不耐受患者中，PCSK9  PK 依泽麦布

　　GAUSS-3研究的设计比较新颖。研究共纳入53家中心511例既往因肌肉相关不良反应而不能耐受他汀药物的高LDL患者。研究设计采用一种分为A、B两阶段的双交叉试验模式：患者经过4周的他汀药物洗脱期即进入A阶段。在A阶段双盲给药，分别接受阿托伐他汀20 mg/日或安慰剂10周（一阶段），随后经过2周的他汀药物洗脱期，再交换用药10周（二阶段）。A阶段入组患者如接受阿伐他汀治疗时出现他汀不耐受的肌肉相关症状，并且当其接受安慰剂治疗时无此症状，或者肌酸激酶水平较前升高10倍时，这部分患者进入B阶段（n=218）。B阶段时，患者被随机分为两组，分别给予Evolocumab 420 mg/月（n=145）或依折麦布10 mg/日（n=78）治疗，共24周。

　　结果显示，与依折麦布组相比，Evolocumab组的LDL-C水平下降幅度更大（52.8%~54.5% vs. 16.7%）。而且，Evolocumab组的肌肉相关症状发生率更低（20.7% vs. 28.8%），因而需中断药物治疗的比例也更低（0.7% vs. 6.8%）。

PCSK 9真的PK完胜依泽麦布了吗？

　　GAUSS-3试验表明，与依折麦布相比，Evolucumab治疗24周能进一步显著降低他汀不耐受高胆固醇患者的LDL-C水平。然而，我们还需注意以下几点：Evolocumab为单克隆抗体，相较于常用口服药物，注射不方便；Evolocumab价格非常昂贵，每年需花费约14 000美元；而且，其很难作为这一人群他汀的替代药物。另外，此试验观察时间尚短，只有24周，Evolucumab在降低LDL的同时能否降低主要心血管病不良事件及安全性尚不得而之。

　　他汀类药物是高胆固醇治疗的基石。然而，临床中有5%~29%的患者会出现他汀引起的肌肉反应而被迫停药。因此，对于不能耐受他汀类药物的患者，应该引起临床医生的重视。本研究为此类患者提供了一条新的降脂思路，但离真正的临床应用还有一段距离，需要更多临床证据及更严格的适应证选择。

（来源：北京安贞医院周玉杰团队整理报道）