自今年3月份LEADER研究的初步结果公布以来，其完整结果一直备受期待。昨天，LEADER研究的详细结果在2016年美国糖尿病学会（ADA）年会上公布，并同期在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这项纳入9340例高心血管（CV）风险2型糖尿病患者的试验结果表明，在标准治疗基础上加用胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽，与加用安慰剂相比，主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）显著降低13%，进一步分析发现心血管风险降低主要来自新发心梗减少（降低22%）。
LEADER研究始于2010年，是一项国际多中心的随机、双盲、对照试验，纳入的2型糖尿病患者HbA1c水平≥7%，年龄≥50岁且有确诊心血管疾病、或慢性肾衰竭、或年龄≥60岁且合并CVD危险因素。在标准治疗基础上，患者随机接受每日1次皮下注射利拉鲁肽1.8 mg（或最大耐受剂量）（4668例）或安慰剂（4672例），随访3.5~5年。
心血管获益显著
与安慰剂组相比，利拉鲁肽组MACE复合终点获益更多（13%对14.9%，P优效性=0.01），其中心血管死亡率降低22%（4.7%对6.0%，P=0.007），非致死性MI降低12%（6.0%对6.8%，P=0.11），非致死性脑卒中降低11%（3.4%对3.8%，P=0.30）。
此外，利拉鲁肽组全因死亡较安慰剂组降低15%（8.2%对9.6%，P=0.02），扩大的复合CV终点也显著改善（20.3%对22.7%，P=0.005），包括冠脉血运重建、不稳定型心绞痛或心衰再住院。随访3年时，利拉鲁肽预防1次MACE事件的需治疗人数（NNT）为66，预防1次全因死亡的NNT为98。
利拉鲁肽是继恩格列净之后又一个显示出心血管获益的降糖药，也是第一个显示有此获益的GLP-1受体激动剂。LEADER和EMPA-REG研究的发现可能使2型糖尿病治疗走入“新纪元”。
利拉鲁肽组心衰再住院率降低13%（4.7%对5.3%，P=0.14），尽管没有统计学显著性，但是主要研究者Steven P Marso表示，肠促胰素领域各种药物对心衰的影响存在差异，而LEADER研究中涉及的所有主要心血管终点相关风险一致降低，这点令人瞩目。LEADER研究的资深研究员John Buse教授表示，能证明利拉鲁肽的心血管功效，这超出了最初的预期。
安全性无差异
与安慰剂组相比，利拉鲁肽可降低HbA1c 0.4%，降低体重2.3 kg。另外利拉鲁肽组总的低血糖风险下降20%，严重低血糖风险下降30%。在安全性方面与此前研究相似，两组不良事件及严重不良事件发生率无差异。利拉鲁肽可引起心率加快，舒张压轻度升高，但均不影响终点事件。
英国谢菲尔德大学临床糖尿病专家Simon Heller认为，无论应用胰岛素还是磺脲类，患者都会死于低血糖，而利拉鲁肽和恩格列净不会引起低血糖，并有其他可能的获益，尽管减少低血糖的获益需要更多研究确认，但这的确可能会转变现代治疗策略。
在微血管病变（肾病与视网膜病变）方面，利拉鲁肽显著降低微血管事件(肾脏与视网膜病变复合终点)风险16%（P=0.02），肾病终点下降22%，视网膜病变无差异。两组急性胰腺炎发生率无差异（利拉鲁肽组0.4%，安慰剂组0.5%）。
郭艺芳：临床应用仍有难度
河北省人民医院郭艺芳教授评论称，单纯从学术角度讲，利拉鲁肽已具备了继恩格列净后又一种基于二甲双胍治疗的二线降糖药的基本条件。但考虑到其价格较高、NNT也较高（预防心血管事件与预防死亡的NNT分别为66 与98，明显高于50），从医疗经济学角度看，短期内广泛临床应用仍存在很大难度。近来，关于降糖药心血管终点试验不断揭晓。从EMPA-REG、LEADER与SUSTAIN-6试验，先后证实了SGLT-2抑制剂恩格列净、GLP-1类似物利拉鲁肽和索玛鲁肽能带来大血管获益。虽然这些药物获益的最终机制仍有待深入探讨，但从本质上讲，这些研究并不能反映降糖新药的心血管净效应，其所揭示的是SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂相对于其他降糖药物（特别是以二甲双胍和磺脲类为主的传统降糖药）的获益情况。换言之，这些研究取得阳性结果，所提示的是降糖新药优于传统降糖药。毋庸置疑，这些新药的上市与临床推广应用，为2型糖尿病患者心血管预后的改善带来新希望。也正因如此，随着时间的推移，降糖药物的临床应用格局必将逐渐发生改变。在现阶段，价格因素将成为这些新药广泛推广应用的最大掣肘。
陶红：LEADER研究结果或将开启糖尿病治疗新篇章
首都医科大学附属北京安贞医院陶红教授在接受“心在线”采访时表示，这是继第一个证实改善心血管结局的药物SGLT-2抑制剂恩格列净（EMPA-REG OUTCOME研究）之后，紧随其后报道的降糖药物在降血糖之外具有心血管获益作用的研究。肠促胰素类药物改善2型糖尿病患者病理生理异常，具有良好的应用前景。既往公布的GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的研究结果提示这类药物总体心血管安全性良好。LEADER研究则进一步证实GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在降糖、减重、减少低血糖风险的同时，可减少心血管和微血管事件。2型糖尿病患者近50%出现心衰，心衰是糖尿病患者不容忽视的临床问题，LEADER研究显示利拉鲁肽具有减少因心衰住院风险的趋势，提示其与DPP-4抑制剂对心脏作用机制的差异。目前2型糖尿病治疗指南中仍以二甲双胍为首选药物，但随着利拉鲁肽与恩格列净等降糖新药心血管保护作用的不断发现，未来有可能开启糖尿病治疗的新篇章，具有不同病理生理发病机制的糖尿病患者可能会有不同的个体化降糖药物选择。
郭艺芳教授，现任河北省人民医院副院长、老年心脏科主任；兼任中国医师协会心血管内科医师分会常委、中国高血压联盟理事、河北省医学会老年医学分会主任委员，《中华高血压杂志》、《中国心血管杂志》常务编委。
陶红教授，主任医师，研究生导师，首都医科大学附属北京安贞医院内分泌代谢科副主任。致力于糖尿病、肥胖心血管并发症发病机制研究，承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科委十大疾病科技成果推广专项、首都卫生发展科研专项等多项课题。曾赴丹麦STENO糖尿病中心进修。
兼任中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常务委员兼秘书长；北京医学会心身医学分会常务委员兼秘书、中国医院协会疾病与健康管理专业委员会委员。2012年入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才。
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