[吕可真撰]乳腺癌诊治进入精准治疗时代

      研究发现，恶性肿瘤细胞在分子水平上具有高度异质性，即使组织形态相同，其分子遗传学背景也可能会有很大差异。这种分子水平上的差异已经被证明将会对恶性肿瘤预后和治疗造成很大的影响。随着对乳腺癌研究的进展，其深入研究开始进人分子水平时代，精确的掌握乳腺癌患者分子分型特征是个体化精准治疗的必要前提。

一、乳腺癌分子分型的确立

      乳腺癌的病理诊断经历了从肿瘤TNM分期到免疫组化分子表型再到分子病理诊断的发展过程。2003年St．Gallen共识确定了临床病理分期对乳腺癌诊治的重要性，并提出了保留乳房、 减少腋窝淋巴结清扫及保留卵巢是未来方向，也明确了放疗是保乳手术以及T3和淋巴结转移数目4个以上患者的标准治疗方案。2005年免疫组织化学开始受到重视，强调临床分期是乳腺癌判断预后及治疗的基础，而免疫组织化学表型开始作为重要参考。在2007年St．Gallen国际会议上，首次将靶向治疗归入系统性辅助治疗范畴，提出人表皮生长因子受体-2 (human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)，阳性乳腺癌患者需要接受曲妥珠单抗靶向治疗，并强调系统性治疗应首先需要明确肿瘤内分泌治疗反应性，即属于内分泌治疗高反应型、不完全反应型还是无反应型，分子分型指导分类治疗有了初步的模型。而2011年St．GaUen共识首次将乳腺癌分为不同的亚型，乳腺癌进入分子分 型时代。在2013年及2015年St．Gallen共识中(表1)，强调了多基因分子检测技术对乳腺癌诊治的重要性，包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER2等。Ki-67虽然可靠性较差，但仍可以用作肿瘤增殖的替代标志物，而判断 Ki-67的表达高低与否需要考虑到检测机构的评定差异。

注：①ER 检测值在1％-9％之间是不明确的，不能凭此仅行内分泌治疗。② 并不是所有的多参数分子标志物检测技术都有“intermediate”的检测结果。③ 各研究机构Ki-67的检测存在差异，Ki-67水平应根据检测机构的评分做出解释。比如，一个检测机构将20％作为激素受体阳性患者Ki-67的中界值，那么高于30％说明Ki-67高表达，低于10％说明Ki-67低表达。

二、分子分型对于乳腺癌临床策略的影响

        目前乳腺癌的治疗是包括局部的手术、放射治疗，也有化疗、内分泌和分子靶向等全身治疗的综合治疗模式。正确选择首次治疗是治疗癌症必须坚持的三大原则之一，对乳腺癌的规范治疗至关重要。有着不同生物学特性的乳腺癌分子亚型其治疗效果及临床预后各有差异，为了达到较好的临床获益，我们要准确评估病情，检测相应的生物学指标，明确分子分型后采取精准的治疗策略。

1．乳腺癌分子分型对于局部治疗的影响

       手术治疗是乳腺癌综合治疗中重要的组成部分。近年来，乳腺癌手术治疗的发展趋势越来越多地考虑如何在保证疗效的基础上，降低外科治疗对患者生活质量的影响，乳腺癌的分子分型将会影响局部手术时机及手术处理方式的选择。

(1) 手术时机的选择

       Luminal A型患者对化疗反应性较低，原则上不推荐行新辅助化疗，可直接行手术治疗，术后辅以内分泌治疗，必要时可行辅助化疗。但如果初始难以行保乳手术，可以综合 考虑慎重选择新辅助化疗；对于luminal B型患者，由于增值特点与luminal A型乳腺癌的差异，luminal B型可能通过新辅助化疗获得更好的疗效，因此可以先行术前化疗，再行手术；对于HER-2过表达型乳腺癌患者，化疗联合曲妥珠单抗可以使病理完全缓解 (pCR)率提高近1倍，并且有可能改善预后，因此对于这部分患者，术前了解HER-2状态且术前行化疗联合抗HER-2治疗尤为重要；三阴性乳腺癌患者复发风险高，但有研究发现三阴性乳腺癌患者化疗后pCR高于非三阴乳腺癌，这说明三阴性乳腺癌对于化疗更敏感^【1】。考虑到三阴性乳腺癌患者术后危险度至少是中危且化疗是目前主要的治疗手段，所以即使肿瘤大小为T2(2-5 cm)也应考虑术前化疗。总体来说，对于复发风险低，化疗不敏感的患者，可先手术治疗，避免过度治疗。而对于危险度高，化疗敏感的患者，术前化疗不但可以 提高保乳概率，而且可以提前找到那些辅助化疗效果不好的患者，提早调整方案。

(2) 手术方式的选择

       研究证实，保乳手术能获得与乳房切除术相同的治疗效果。在著名的Danish研究中^【2】，与luminal亚型患者相比，HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者在接受保乳手术后期5年局部复发率明显增高，2007版NCCN指南也将有BRCA1/2突变的绝经前患者作为乳腺癌保乳手术相对禁忌证。但2010年美国外科学杂志上发表的一篇文章回顾性比较了202个三阴性乳腺癌患者接受保乳手术和乳房切除术后生存的差异，结果表明虽然三阴性乳腺癌患者保乳术后其区域淋巴结复发率略高于全乳切除者，但其同侧乳房局部复发率低于全乳切除患者，5年无病生存率甚至略高于全乳切除者，且总生存率也好于全乳切除患者。Gangi等^【3】开展的一项纳入了3289例行根治术或保乳手术乳腺癌患者的前瞻性研究显示，保乳手术显著降低三阴性乳腺癌的局部复发，而且三阴性乳腺癌不存在更高的淋巴结转移率。总之，分子分型并不影响切除范围，对于三阴性乳腺癌患者，在进行充分的全身化疗以及术后放疗的基础上，也可以选择保乳手术，且无需行激进的淋巴结清扫术。

(3) 保乳手术的切缘选择

      保乳手术增加阴性切缘宽度对局部复发的效应存有争议。不同的肿瘤亚型局部复发率不同，其中三阴性乳腺癌患者的局部复发率最高，因此在既往的临床操作中，部分三阴性患者可能会增加阴性切缘宽度，但已有研究证实较宽的手术切缘并不能改善局部复发，即使是在高危的三阴性乳腺癌患者人群中也是如此 。因此对于三阴性乳腺癌患者来说，更重要的是充分进行全身治疗，局部无需因为危险度高而扩大切缘，过度处理。

(4) 乳腺癌转移灶的局部处理

       转移性乳腺癌的治疗决策需要一个多学科团队的支持，虽然全身治疗是主要措施，但转移灶的外科处理有着重要作用。乳腺癌复发转移后的分子分型与原发灶相比并非一成不变，Liedtke等^【4】的研究显示，ER、PR、HER-2在原发和转移灶的不一致率分别为18.4％、40.3％、13.6％ ，因此转移灶激素受体和HER-2状态再评估非常重要。对于转移灶进行局部外科处理，不但可以减轻肿瘤负荷，缓解症状，也有助于明确分子分型的变化，指导全身治疗的选择。

2．乳腺癌分子分型对于全身治疗的影响

       激素受体阳性者可选择内分泌治疗；HER-2阳性者首选联合靶向治疗；而对于三阴性乳腺癌化疗是其重要的治疗手段。

(1) Luminal型

       此类型属于内分泌治疗敏感肿瘤，无论年龄、淋巴结状况、是否行辅助或新辅助化疗，在术后均应考虑内分泌治疗。ATLAS等大型临床试验完善了内分泌治疗的决策(表2)。临床中可能遇到的特殊情况及治疗策略：①对于绝经前患者，治疗5年后仍未绝经，需延长内分泌治疗至l0年；②治疗过程中发生绝经者，无需等待完成5年的他莫昔芬(TAM)治疗，可在绝经后直接换用芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors，AI)治疗5年；③对于初始治疗时即已经绝经，选择AI治疗的患者，5年后部分患者可停药，部分患者需要延长内分泌治疗，由于延长 Ai治疗的证据尚不充分，故可考虑换用TAM继续治疗。一般情况下，luminal A型患者对化疗反应性较低，无需行辅助化疗，但对于组织学分级3级、淋巴结转移大于等于4个、激素受体低染色、有脉管癌栓等高危因素的患者，可考虑术后进行规范的辅助化疗，化疗后进行内分泌治疗，而1～3个淋巴结转移及年龄小于35岁并不是化疗的适应证。由于luminal B型患者HER-2阳性或Ki-67较高，因此常需要联合靶向治疗和化疗，可依照2015年NCCN指南 进行治疗。另外，21基因检测可以预测Luminal型中早期乳腺癌患者的化疗获益和10年内的远期复发风险。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）都将21基因检测纳入到了相应的临床指南中，用于评估患者是否可以通过化疗获益。

(2)  HER-2过表达型

      该亚型乳腺癌除非常低危(如pT1a和淋巴结阴性)外，一般应采用化疗 抗HER-2 治疗。基于HERA/NSABP B-31、HERA和BCIRG 006的临床试验结果，推荐对HER-2阳性的患者，应考虑选择接受含1年曲妥珠单抗治疗的联合方案。目前常用的化疗联合靶向治疗方案有紫杉醇联合曲妥珠 单抗(AC—TH)及多西紫杉醇 卡铂 曲妥珠单抗(TCH)。对于一线曲妥珠单抗耐药的患者二线方案主要包括一下几类：①换用其它化疗药物联合曲妥珠单抗；②更换化疗药物，联合其他靶向药物，如拉帕替尼。③拉帕替尼与曲妥珠单抗双靶向联合应用。

(3) 三阴性

       三阴性乳腺癌、家族遗传性BRCA1突变乳腺癌以及基底样型乳腺癌之间有着相当高的重叠，具有相似的病理和临床特征，预后很差。由于该型乳腺癌缺乏雌激素受体和HER-2受体，不适合内分泌治疗和抗HER-2治疗，化疗是其重要的治疗手段 。蒽环类和紫杉类药物为主的方案目前是三阴性乳腺癌的标准化疗方案。对于BRCA突变的患者，可考虑含铂类的方案。最新的研究表明^【5】，吉西他滨联合顺铂的化疗方案，可显著延长转移性三阴性乳腺癌患者的生存期。目前，针对DNA损伤修复机制和肿瘤血管生成的靶向药物的研究也获得了一些重要的发现，但这些研究发现的临床价值仍然需要更多的研究去进一步证实。

三、小结与展望

       根据分子分型优化乳腺癌局部及全身治疗策略十分必要。对于luminal型患者手术治疗可提前，内分泌治疗是基础。对于HER-2过表达型患者，术前明确 HER-2状态并辅以靶向药物的治疗是关键。对于三阴性乳腺癌患者，早期诊断和首次治疗很重要，尤其是术前充分的化疗，而局部手术处理无需过度。

       综上所述，基于乳腺癌分子分型进行分类治疗是当前乳腺癌治疗的基本原则，但是更加精确的分类治疗仍需要大型临床试验的研究证实。随着精准医学研究的不断开展，新的分子标志物不断发现，乳腺癌分子分型会更加精细、准确，乳腺癌个体化治疗也会更加精准。

参考文献

【1】Collignon J, Lousberg L, Schroeder H et al.  Triple-negative breast cancer: treatment challenges and solutions.Breast Cancer (Dove Med Press). 2016 May 20;8:93-107. doi: 10.2147/BCTT.S69488. eCollection 2016.

【2】Blichert-Toft M, Nielsen M, Düring M et al. Long-term results of breast conserving surgery vs. mastectomy for early stage invasive breast cancer: 20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82TM protocol.Acta Oncol. 2008;47(4):672-81. doi: 10.1080/02841860801971439.

【3】Gangi A, Mirocha J, Leong T, Giuliano AE.Triple-negative breast cancer is not associated with increased likelihood of nodal metastases.Ann Surg Oncol. 2014 Dec;21(13):4098-103. doi: 10.1245/s10434-014-3989-7. Epub 2014 Aug 26.

【4】Liedtke C, Thill M, Hanf V et al. AGO Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Patients with Advanced and MetastaticBreast Cancer: Update 2015. AGO Breast Committee.Breast Care (Basel). 2015 Jul;10(3):199-205. doi: 10.1159/000431248. Epub 2015 Jun 18. No abstract available.

【5】Hu XC, Zhang J, Xu BH et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negativebreast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70064-1. Epub 2015 Mar 18.