【心衰学院】张薇教授：正性肌力药物临床应用现状

在2016年心力衰竭国际学院济南站活动中，来自山东大学齐鲁医院的张薇教授带来了题为“正性肌力药物临床应用现状”的精彩报告

正性肌力药物临床应用现状

急性心衰的流行病学

[1]

近年来发表的重要心衰指南
◆欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、2016
◆美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016
◆欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识2015
◆中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014

急性心衰处理流程
[1]

正性肌力药的适应症及其评估 

[2]
◆I级推荐：心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接受明确的治疗（例如：冠脉血运重建，机械循环支持和心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间

◆IIa级推荐：心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药，作为过渡治疗

◆IIb级推荐：严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的

◆IIb级推荐：顽固性心衰患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法

正性肌力药物在收缩性心衰治疗中的应用
[3]

正性肌力药物
[3]

Ca2 内流增加的结局

急性心衰的治疗

各国指南一致指出，急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标

理想的正性肌力药

左西孟旦（悦文）

（国外商品名：Simdax）

左西孟旦的循证证据
左西孟旦在欧美国家应用十余年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择

左西孟旦的临床应用

◆急性失代偿性心衰
◆慢性进展性心衰
◆心源性休克
◆脓毒性休克
◆右心衰竭
◆心脏和非心脏手术

左西孟旦的专家共识
◆左西孟旦分子机制和临床意义专家共识
◆ 心脏外科围术期左西孟旦应用专家共识
◆ 间断重复使用左西孟旦专家共识
 ◆左西孟旦肾脏保护作用专家共识
◆ 急性心衰合并ACS左西孟旦应用专家共识

中国心力衰竭诊断和治疗指南2014

左西孟旦分子机制和临床意义

左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 2012

（来自欧洲多个国家的24专家制定）

强心

左西孟旦机制--Ca2 增敏

正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白
调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)

左西孟旦机制--Ca2 增敏作用

扩血管

开放血管平滑肌细胞膜ATP敏感性的K通道

◆左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K 外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态
◆细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2 内流减少，血管平滑肌松弛

细胞膜上的 KATP
◆血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K 外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态
◆细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2 内流减少（T型钙通道在动作电位-40mv时开放，在2-5ms内达高峰，失活时间为10-20ms）
◆最终使细胞内Ca2 浓度降低，致使血管平滑肌松弛

KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用
T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用

左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用

RUSSLAN研究
[4]
◆评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究
◆540例患者急性心肌梗死5日内伴有左室功能不全的患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰组102例
◆一级终点：低血压或心肌缺血事件
◆二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）

结果：左西孟旦降低短期死亡或恶化率
[4]

左西孟旦显著降低患者14天死亡率且获益可持续到180天
[4]

左西孟旦用于急性心梗合并心源性休克优于依诺昔酮
[5]

32例心源性休克患者，随机分配至左西孟旦组（n=16）和依诺昔酮组（n=16）
左西孟旦组以12 g/kg注射10分钟后, 继以0.1ug/kg/min 注射50分钟, 然后以 0.2ug/kg/min 注射剩余23小时
依诺昔酮组负荷剂量为0.5 mg/kg, 随后以2–10 g/kg/min 持续注射

结果：左西孟旦显著降低患者30天死亡率

急性心力衰竭合并急性冠脉综合症
左西孟旦应用专家共识
[6]

2016年，来自欧洲20个国家的32位专家（心脏病学、重症医学、内科学和心血管药理学）制定

心肌保护

线粒体膜KATP通道开放有心肌保护作用
心肌缺血预处理样的保护作用
抑制心肌细胞凋亡

左西孟旦的药物预适应对射血分数减低
择期心外科手术患者的心脏保护作用

心脏外科围术期左西孟旦应用专家共识
左西孟旦心脏保护作用的药理学机制
[7]

左西孟旦的作用机制小结
[8]

正性肌力药物和血管收缩药物
对重症患者死亡率的影响

研究背景

正性肌力药物和血管收缩药物常用于重症患者，以纠正血流动力学恶化和提高器官灌注，虽然这些药物可以有效改善心脏参数和血流动力学参数，但这些药物具有重要的副作用，如心律失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代谢改变，已有一些RCT研究、观察性研究和荟萃分析发现，在心衰患者，正性肌力药物尽管改善了血流动力学功能，但可能降低存活率，特别是对心脏外科手术的患者。为此，我们全部纳入RCT研究，评价正性肌力药物和血管收缩药物治疗对成人重症患者死亡率的影响

研究人群

研究用药（177项研究）

研究结果：对死亡率的影响

左西孟旦荟萃分析：对死亡率有效吗？

[9]

研究概况
◆左西孟旦是一种有血管扩张作用的正性肌力药物，已被广泛用于急性失代偿性心衰、进展性心衰、右心衰竭、心源性休克、脓毒性休克、心脏和非心脏手术等领域，基于不同的研究领域，目前已有来自15个国际研究小组的25个荟萃分析发表
◆本文回顾了所有已发表的荟萃分析，旨在探讨左西孟旦治疗是否能降低这些不同领域患者的死亡率

研究结果
◆所有的荟萃分析结果都显示了左西孟旦对降低死亡率的有益作用，22/25项显著降低死亡率，3/25项死亡率有减低趋势
◆所有患者（5项荟萃分析，降低死亡率20%）
◆急性心衰（ 5项荟萃分析，降低死亡率）
◆慢性进展性心衰间断重复应用（4项荟萃分析，显著降低死亡率）
◆外科手术（10项荟萃分析，显著降低死亡率）
◆脓毒症（1项荟萃分析，显著降低死亡率）

正在进行的研究
◆目前，仍有几项左西孟旦的研究正在进行，心外科领域中有LICORN、 LEVO-CTS和LEVO-HSR研究(包括1500 受试者），预计在2016–2017年揭晓；心内科领域中LION-HEART、LAICA和ELEVATE研究（包括250例受试者) 预计也在2016揭晓；一项涉及516例受试者的左西孟旦在脓毒症患者的研究也在进行
◆这些包括2250患者的研究正在进行，将为左西孟旦临床应用提供新证据

小   结

◆急性心衰的发病率和死亡率逐年增高，而药物治疗进展缓慢
◆左西孟旦因其独特的作用机制优于传统的正性肌力药物
◆左西孟旦在急性心衰治疗、慢性进展性心衰、外科围术期治疗和器官保护等方◆面积累了越来越多的循证证据，并有可能改善心衰患者的预后

参考文献：
[1]中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
[2]2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南
[3]Sohaib Tariq, et al. Int J Mol Sci. 2015, 16(12): 29060–2906
[4]Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432
[5]Crit. Care Med. 36 (8) (2008) 2257–2266
[6]Markku S, et al. InternationalJournalofCardiology. 2016, 218: 150–157
[7]Toller W, et al. International Journal of Cardiology. 2015, 184: 323-336
[8]European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
[9]Pollesello P, et al. International Journal of Cardiology. 2016, 209: 77–83

专家简介：张薇

 张薇，女，主任医师，教授，博士生导师。毕业于青海医学院医学系，1982年山东医科大学硕士研究生毕业，2001年获山东大学医学博士学位。1987-1988年和2000-2001年先后两次赴美国进修。享受政府特殊津贴，兼任中国医药信息学会心功能委员、中华医学会心电生理起搏娲地委员、中国女医师学会理事和中华医学会山东省心血管分会副主任委员等。