本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年1期14-18页
作者：向阳，赵峻
作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院妇产科，北京 100730
电子信箱：xiangy@pumch.cn
教授、博士生导师、首批协和学者特聘教授。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中华医学会妇产科学分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员。先后获得北京市科技进步二等奖2项，获得中华医学科技奖2项，获得国家科技进步二等奖1项。享受国务院政府特殊津贴。在国内外学术刊物共发表论文300余篇，其中SCI收录50余篇。主编及参与编写医学著作数十部。主要研究方向：妇科肿瘤的临床与基础研究。
妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一组与妊娠相关的不常见疾病，可以分为良性葡萄胎（hydatidiform mole，HM）及恶性妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasm，GTN），前者分为部分性和完全性葡萄胎，后者包括较常见的侵蚀性葡萄胎（invasive mole，IM）、绒毛膜癌（choriocarcinoma，CC），以及较为少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）。最近也有学者仅将CC、PSTT及ETT合称为GTN，而将IM视为非肿瘤。但是，由于侵蚀性葡萄胎的临床处理原则和滋养细胞肿瘤相同，因此，笔者仍将其归为滋养细胞肿瘤一并进行阐述。
1.1 葡萄胎 最常见的临床表现为妊娠期阴道异常流血，其经典的临床表现包括：妊娠剧吐、子痫、甲亢、肺动脉瘤栓，子宫大于孕周，但是由于目前超声的普及，使葡萄胎常在早孕期即得到诊断，因此，上述经典表现并不多见。早孕期超声检查也常常不出现典型的落雪征，甚至有些葡萄胎是在自然流产或胚胎停育后清宫的组织学检查中方得到诊断。因此，笔者强调在葡萄胎诊断中病理检查具有重要意义，建议对所有清宫的组织物或自然流产的宫腔排出物均应常规送病理检查，以避免葡萄胎的漏诊。由于葡萄胎的发病年龄趋向于两极，近年来国家二胎政策的放开导致高龄孕产妇人数急剧增多，对于这些高龄孕妇的监测也尤为重要，尤其发生胚胎停育且伴有高水平血清hCG的患者，更需要病理检查明确诊断。
1.2 葡萄胎妊娠后滋养细胞肿瘤的诊断标准 葡萄胎清宫后需要每周监测血清hCG水平，如果发生以下情况之一者即可诊断为滋养细胞肿瘤：（1）间隔3周、4次（即：第1、7、14、21天）测定血清hCG呈持续平台，平台的定义为血清hCG较上一周上升或下降不超过10%。（2）连续2周、3次（即第1、7、14天）监测血清hCG均较上一周上升超过10%。（3）葡萄胎清宫术后6个月或以上血清hCG仍然未降至正常水平。（4）有组织病理学诊断为侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌。
1.3 非葡萄胎妊娠后滋养细胞肿瘤的诊断标准 仅有约50%的GTN继发于葡萄胎，其他的则继发于自然流产、异位妊娠、早产或足月产。对于这些非葡萄胎妊娠的患者，通常在妊娠终止后不会进行严格的hCG监测。因此，当发生GTN时，其临床表现较为多样，可以为异常阴道流血或各种转移部位的出血，如肺部转移所致的咯血，脑转移导致的头痛、呕吐、昏迷等颅内高压症状。当育龄妇女出现上述异常表现时应与GTN相鉴别，并监测其血清hCG。
1.4 辅助检查在诊断GTN中的应用
1.4.1 影像学检查 如果仅依据胸片检查，可能会漏诊约40%的肺转移患者。因此，笔者推荐，一旦诊断GTN，为了明确分期，应当在化疗开始前行肺CT检查，以明确是否有肺转移。但是，需要强调的是，预后评分中肺转移的计数则以胸片可见或肺CT中3 cm以上转移灶为准。肝转移可以通过超声或CT诊断，MRI及CT则可用于脑转移的诊断。
1.4.2 hCG的监测 hCG是极为敏感的GTN肿瘤标志物，因此，测定各种形式的hCG极为重要，基于近年来的研究结果，尤其推荐测定高糖化hCG（hCG-H），它是过度糖基化的hCG的变异体，整分子hCG由分化良好的合体滋养细胞产生，而hCG-H则由细胞滋养细胞产生。hCG-H通过自分泌作用促进滋养细胞的侵袭和恶变，是恶性或侵袭性滋养细胞疾病的绝对标志物，并能用于鉴别活性和静止期疾病、评估化疗的必要性。Cole等通过对妊娠、绒毛膜癌和睾丸癌患者的hCG-H测定发现，hCG-H的功能与hCG完全不同，它无论在体内还是在体外都有促进侵袭的作用。此外，通过给予hCG-H的特异性抗体，可以完全阻断这种侵袭性和肿瘤形成作用。因此认为，hCG-H作为一种细胞因子样的分子，在妊娠、绒毛膜癌和睾丸癌的植入、侵袭中起重要的调节作用。在另一项研究中，他们分别测定GTN和静止期GTD患者的常规hCG和hCG-H，结果发现，两组患者在常规hCG检测中的差异无统计学意义，而hCG-H与总hCG的比值［hCG-H（%）］在GTN组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。说明hCG-H（%）可用于鉴别滋养细胞疾病有无活性，并提出可以将hCG-H（%）作为滋养细胞疾病的早期肿瘤标志物。
2.1 葡萄胎的处理
2.1.1 葡萄胎的清宫 当超声提示可疑葡萄胎妊娠或超声提示胚胎停育但伴有与胎停育不相符的较高水平hCG时，应考虑到葡萄胎的可能，应尽快在超声监测下由有经验的妇科医生行清宫术。术前应配血、开放静脉通路、必要时行超选择性子宫动脉栓塞，术中应在充分扩张宫颈的情况下用最大号吸管吸宫，在超声监测下、尽量1次清宫干净，不常规行二次清宫术，只有当清宫时子宫超过孕12周大小时，1次可能难以完全清净，可以在术后1周行超声检查了解有无残留，如有残留、则需行二次清宫术。至于术中是否使用缩宫素的问题，以往认为缩宫素会导致子宫收缩、从而通过挤压宫腔内的葡萄胎促使发生转移的风险增加，根据笔者的经验和文献报道，在充分扩宫和清宫后，使用缩宫素是合理的，可以通过子宫收缩而减少大出血的风险，同时也可以避免转移发生率的升高。
2.1.2 葡萄胎清宫术后随访及避孕 监测血清hCG水平对于早期诊断葡萄胎后滋养细胞肿瘤非常重要，因此，葡萄胎清宫后应每周监测hCG直至降至正常水平，正常后应继续随诊血hCG，并严格避孕6个月后方可再次妊娠。根据文献报道，在hCG正常后的6个月内意外妊娠者，也不需要终止妊娠，但是如果患者接受了预防性化疗，为了避免化疗药物对胎儿的影响、则建议避孕12个月。葡萄胎清宫术后的避孕方式可以选择屏障法及口服避孕药，以往认为对于葡萄胎后随诊期间的患者，仅屏障法是最合适的避孕方式，目前研究发现，口服避孕药对于这些患者也同样是安全的。
2.1.3 葡萄胎后再次妊娠 单次葡萄胎后复发的风险较低，约为0.6%～2%，连续葡萄胎后再次发生葡萄胎的风险则大大提高，较罕见的家族性复发性葡萄胎患者复发葡萄胎的风险极高，目前研究显示这些患者可能存在NLRP7和（或）KHDC3L基因突变。
2.1.4 正常妊娠合并葡萄胎 葡萄胎很少与正常妊娠共存，常常是通过超声检查得到诊断，其自然流产的风险较高，约40%患者可获得活产，并且不增加GTN风险。患者若无并发症，如：甲亢、妊娠期高血压疾病等，而且遗传学检查正常，可以在严密监测下继续妊娠。
2.2 滋养细胞肿瘤的处理
2.2.1 全面评估 所有患者一旦确诊为滋养细胞肿瘤，就需要对其进行全面评估以选择合适的治疗方案。全面评估包括：病史、体检、血清hCG测定、血常规、肝肾功能及影像学检查。盆腔超声常用于了解子宫受累情况，如：是否有子宫穿孔的风险、或者是否可以通过手术切除子宫降低瘤负荷？通常情况下，不建议在治疗的初期、hCG处于高水平时行子宫切除术，除非出现子宫穿孔和（或）无法控制的大出血。
2000年国际妇产科联盟（FIGO）关于GTN的分期和评分系统包括了GTN的诊断、解剖分期和预后指标，根据危险评分将患者分为低危组和高危组，这是目前被普遍采用的分期系统（详见表1～2）。该分期与预后评分系统更加客观地反映了滋养细胞肿瘤患者的实际情况，而且在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素，而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组，该分期与评分系统则能一目了然地给予诊断，更有利于患者治疗方案的选择及对预后的评估。因此，笔者建议对于所有确诊为滋养细胞肿瘤的患者在开始治疗前均应按照此标准对其进行分期及预后评分。
2.2.2 低危GTN的处理 常用于初治、低危患者的一线化疗方案有氟尿嘧啶（fluorouracil）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或放线菌素D （actinomycin，Act-D）单药化疗等，生存率可达100%。有随机对照研究分3组对低危GTN患者采用MTX和Act-D方案不同给药方式进行了比较，结果显示：脉冲式的Act-D方案优于MTX周疗，并且不增加毒性反应。而联合MTX和Act-D方案则明显增加了毒性反应，但并不提高治愈率。
也有学者的研究结果认为，MTX和Act-D单药化疗方案的疗效差异无统计学意义：Yarandi等比较了MTX 5 d方案和Act-D每2周1次的脉冲方案对低危GTN患者的疗效，结果发现两组对于一线化疗的完全缓解率为79%（Act-D组80%，MTX组78.1%），20%的Act-D组和21.9%的MTX组对一线化疗耐药而采用了二线单药化疗，其中16.7%和15.6%获得完全缓解（CR），3.3%的Act-D组和6.3%的MTX组需要多药联合化疗。两组间比较的差异无统计学意义。
Turkmen等的研究表明，导致低危GTN患者对MTX耐药的重要因素是治疗前β-hCG水平≥5000 U/L，对于治疗前hCG较高的低危患者不宜采用单药MTX化疗。也有学者总结了低危转移性GTN患者单药化疗失败的危险因素为：治疗前hCG水平＞10 000 U/L，年龄＞35岁，FIGO评分＞4分，以及较大的阴道转移病灶。另外，由于2000版的FIGO评分将0～6分均归为低危，全部采用单药化疗似乎并不合适，一般而言，0～4分单药化疗效果较好，而5～6分者单药化疗失败率为80%，需要改为联合化疗方可达到临床缓解。因此，笔者建议对低危患者进行分层，5～6分者或治疗前血清β-hCG水平较高者（≥10 000U/L）直接选用联合化疗更为合适。
2.2.3 高危GTN的处理 初治的高危患者可以选用长春新碱 氟尿嘧啶 Act-D，或者EMA/CO（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D/长春新碱 环磷酰胺），生存率约为86%；对于耐药或复发的患者，则可选择多药联合方案，如：长春新碱 氟尿嘧啶 Act-D 依托泊苷（etoposide，VP16）、或EMA/EP（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D/依托泊苷 顺铂），耐药患者的5年生存率约为43%～60%。
2.2.4 超高危GTN的处理 在2015年FIGO妇瘤报告中提出了超高危GTN的概念，指的是预后评分≥12分，合并肝、脑或广泛转移，对于这些超高危患者可以直接选用较强的二线化疗方案，如：EP-EMA（依托泊苷 顺铂/依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D）、FAEV（氟尿苷 Act-D 依托泊苷 长春新碱）、TP/TE（紫杉醇 顺铂/紫杉醇 依托泊苷）等。但是，对于这些极其严重的患者，直接采用上述标准方案化疗可能会导致严重的合并症，甚至多器官功能衰竭。因此，在治疗的初期可以选用低剂量较弱的化疗方案，例如：依托泊苷＋顺铂等。北京协和医院的经验是采用Act-D 依托泊苷方案化疗1～2个疗程，待患者的一般状况好转后，再转为上述较强的标准化疗方案。
2.2.5 复发或耐药GTN的手术干预 一般情况下，GTN的治疗以化疗为主，但是对于复发或耐药病例，手术的价值不容忽视。对于这些患者，可以通过全面评估、术前的相关影像学检查发现病灶部位，如果病灶孤立、局限，可以通过化疗疗程中手术予以切除。
例如：对于子宫有病灶的患者可以行子宫切除；局限于一个肺叶或肺段的肿瘤可以行相应肺叶或肺段切除术，有助于患者达到临床治愈，降低再次复发的风险，提高患者的生存率。
中间型滋养细胞肿瘤包括来源于胎盘部位中间型滋养细胞的胎盘部位滋养细胞肿瘤和来源于绒毛膜中间型滋养细胞的上皮样滋养细胞肿瘤，属于GTN中的少见类型，尤以后者更为罕见。由于其对化疗的敏感性低于其他滋养细胞肿瘤，子宫切除术是其主要的治疗方式。最近一项多中心临床研究结果表明，对于希望保留生育功能的PSTT患者，如果病灶局限，可以考虑保守治疗，如：刮宫、宫腹腔镜或开腹切除子宫病灶和化疗。但是，我们特别强调，保留生育功能不适用于子宫弥漫性病变的患者。
所有GTN患者在治疗结束后均应定期随访，随访内容包括血清β-hCG水平测定和影像学检查。由于GTN治疗结束时间越久，复发的可能性越小，因此，笔者推荐GTN治疗后血清β-hCG水平监测的间隔为：治疗结束后的第1个月内，每周测定1次血清β-hCG水平；第2～3个月，每2周测定血清β-hCG水平；第4～9个月，每月测定血清β-hCG水平；第10～15个月，每2个月测定血清β-hCG水平；此后，每3个月测定血清β-hCG水平，共3年；从第3年以后每半年测定血清β-hCG水平，共5年；5年以后每年监测血清β-hCG水平1次直至终生。
希望再次妊娠者，如果随访hCG均正常，可以在化疗结束1年后解除避孕。虽然某些患者可能需要心理和性心理咨询，但是大量研究表明，GTN治愈后对将来的生育、妊娠和后代均无影响。（参考文献略）
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