令癌症复发的“真凶”，竟然就在体内！

一项新的研究显示，癌细胞生存治疗后会利用人体自身的免疫系统来叫醒自己和燃料增长。研究人员发现免疫疗法可以有效防止复发，让身体的免疫反应重回正轨。

来自伦敦癌症研究所的科学家们希望通过了解一小部分的癌细胞，解决休眠很长一段之后的癌细胞重新苏醒的秘密。研究人员分别研究了治疗之前，治疗之后，以及肿瘤复发后小鼠的免疫反应。

这项研究发表在欧洲《癌症免疫学》杂志中，外伤或感染引发炎症反应，正常免疫细胞释放信号，在某些情况下，可以帮助免疫系统杀死癌细胞。但是新的研究表明，这些信号被治疗后残留的癌细胞颠覆，并用于驱动期间成长型复发。至关重要的是，研究人员表明，目标这种反应的免疫疗法可以延缓或预防癌症返回，这表明这种方法可以有效的防止复发的风险。研究人员发现，TNF化学信号开关的作用就是促进癌症复发。除此之外，耐药细胞也能告诉免疫细胞杀伤癌细胞时，睁一只眼闭一只眼，这样癌细胞就可以复发，并且肆意生长。研究人员发现，抗肿瘤细胞有高水平的分子，PD-L1，它会告诉免疫细胞不要攻击T细胞。利用PD-1的这一特点设计目标免疫抑制剂检查站的药物，研究人员发现这样的治疗可以延缓或防止癌症复发。

PD-1/PD-L1的结构、表达、信号传导及生理功能

PD-1是CD28家族成员，属于Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区由一个单一的IgV样域组成，其胞质尾区包含一个 N端序列VDYGEL形 成 免 疫 受 体 酪 氨 酸 抑 制 基 序 ( immunoreceptor tyrosine － based inhibition motif， ITIM)， 作为募集SH-2的区域，C端的序列 TEYATI 形成免疫受体酪氨酸转化基序(immunoreceptor tyrosine －based switch motif， ITSM) 。PD-1主要表达于外周 CD4 + CD8 + T 细胞、自然杀伤细胞( NK 细胞) 、巨噬细胞、B 细胞及其树突状细胞表面。PD-1 在无功能的 T 细胞上也呈高表达 。

PD-1 及其配体具有多种生理功能， 如维持 T 细胞的稳态，母体免疫耐受和妊娠的维持， 自身抗原的耐受 。它还参与慢性炎症的维持、自身免疫性疾病、移植排斥、肿瘤细胞的免疫逃逸。正确认识 PD-1 /PD-L1 的功能在肿瘤的研究中显得尤为重要。

PD-1 /PD-L1 通路参与肿瘤细胞的免疫逃逸

PD-1 /PD-L1 作为负性共刺激分子， 其高表达可见于多种肿瘤。如 Geng WP 发现子宫内膜癌中 PD-L1 和 PD-L2 高表达，其表达量与浸润深度、淋巴转移、局部血管内瘤栓形成正相关。Ghebeh 发现乳腺癌患者的肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1 水平与肿瘤大小及临床病理分期正相关。V Vamsidhar 发现 PD-L1 在非小细胞肺癌( NSCLC)中高表达。此外黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌 、胶质瘤中PD-L1的表达都增加。lunzo Hamanishi 发现在卵巢癌中 PD-L1和CD8 + T细胞存在负相关性， 可作为评价预后的因素。Feng S 发 现高表达PD-1 的 CD8+T 淋巴细胞增加了肝硬化患者恶化为肝细胞癌的风险， 并且PD-L1 阳性的患者预后较差。在 Zheng、Wu 等的研究中都发现晚期胃癌患者 PD － L1 表达相较健康组明显升高， 且与肿瘤分化程度和淋巴结转移呈正相关。有此可见肿瘤 PD-1 /PD-L1 的表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、病理类型、总生存时间成相关性， 并可以作为诊断和评价预后的指标。

抗 PD-1 /PD-L1 的临床应用

认识到 PD-1 及其配体 PD-L1 在肿瘤逃逸中的作用后，抗 PD-1、抗 PD- L1 单抗成为恢复 T 细胞功能可能的治疗手段。首个投入临床应用的抗 CTLA-4 单抗 ipilimumab，作为共刺激通路阻断剂被证实能有效提高晚期恶性黑素瘤患者的生存率，并在 2011 年被 FDA 批准用于治疗转移性黑素瘤。

目前抗PD-1 单抗有Nivolumab 和 Pembrolizumab。两者被证实对黑色素瘤、肾细胞癌、NSCLC、霍奇金淋巴瘤有很好的疗效。Nivolumab 已被 FDA 批准用于转移性黑色素瘤、NSCLC 的治疗。在 ivolumab 的 I /II 期临床试验中， 对 296名患者( 包括黑色素瘤、NSCLC、肾细胞癌、前列腺癌、结直肠癌) 单用 Nivolumab，只有 14% 的患者出现 III － IV 级不良反应， NSCLC 累 积 缓 解 率 ( cumulative response rates， CRR) 为18.4% ，黑色素瘤为 27.6% ，肾细胞癌为 27.3%。

PD-L1 作为 PD-1 的配体，在肿瘤细胞中高表达， 靶向性更好。目前抗 PD-L1 单抗有 BMS-936559、MEDI4736。在对 207 名患者( 75 例非小细胞肺癌，55 例黑色素瘤，18 例结直肠癌，17 例肾细胞癌，17 例卵巢癌，14 例胰腺癌，7 例胃癌，4 例乳腺癌) 的一项 I 期临床试验中， 静脉应用不同剂量的抗 PD-L1 单克隆抗体 BMS-936559，治疗持续至 16 个疗程或出现无法耐受的不良反应时终止， 结果显示客观缓解率为 6% ～ 17% ，12% ～ 41% 的患者维持长达 24 周的缓解期，特别是对非小细胞肺癌这种被认为对免疫治疗无效的肿瘤，其ORR达到 8% ( 非鳞癌) 、16% ( 鳞癌) ， 相比较激酶抑制剂和化疗作用时间更长， 可达 1 年或以上， 而且联合治疗比单独运用传统治疗更为有效， 但对胃癌和乳腺癌疗效不佳， 这也可能与两种肿瘤样本量太少有关。

研究人员表示：“我们的研究发现人体自身的免疫系统在癌症复发时似乎扮演着重要的角色。不仅唤醒癌细胞，而且还喂养着残余细胞，无视他们的增长。”