由于缺乏有效的早筛手段，约 70% 的卵巢癌患者首次确诊时已属晚期[1]。一直以来对于新诊断晚期卵巢癌患者，临床上首选的治疗方案一般以手术 + 化疗为主。但即使经过标准治疗达到疾病缓解，仍有约 70% 的患者会在 2 年内复发，5 年生存率仅在 40% 左右[1]。
随着精准医疗的发展，抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂等靶向治疗药物相继应用于临床，初始化疗阶段联合抗血管生成药物贝伐珠单抗*并序贯贝伐珠单抗维持治疗或序贯贝伐珠单抗联合 PARP 抑制剂维持治疗已成为卵巢癌治疗标准模式之一，也使得晚期卵巢癌患者的生存期得到有效地延长[1]。
那么，问题来了：
● 为什么新诊断晚期卵巢癌患者需要在含铂化疗基础上联合贝伐珠单抗？
● 患者接受这一治疗方案的临床获益如何？
● 获益人群有何特点？
● 如何进一步扩大获益人群？
● 会不会影响后续治疗选择？
近日我们邀请到中山大学肿瘤防治中心妇科主任李俊东，就上述问题进行系统解答。
专家介绍
李俊东
中山大学肿瘤防治中心 妇科主任，主任医师，博士生导师
学术兼职：
广东省医学会妇产科分会 副主任委员
广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 副主任委员
广东省肿瘤性疾病质量控制中心卵巢癌专家委员会 主任委员
广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作（GO-MDT）专委会 主任委员
广东省药学会妇科肿瘤专家委员会 主任委员
广东省健康管理学会卵巢癌 MDT 推广联盟 主任委员 单位负责人
国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专业委员会 常务委员
广东省医师协会妇科内镜医师分会 常务委员
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含铂化疗联合贝伐珠单抗并序贯贝伐珠单抗维持的治疗方案在新诊断晚期卵巢癌高风险人群才有长期生存获益
《2022 NCCN 卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第 5 版）》[2]和《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021 年版）》[3]均推荐新诊断晚期卵巢癌患者可选标准含铂化疗 + 贝伐珠单抗并序贯维持的方案，这一推荐主要基于 GOG0218 研究和 ICON7 研究。
GOG0218 研究和 ICON7 研究是两项随机对照临床试验，旨在研究卵巢癌初始化疗联合贝伐珠单抗治疗并在化疗结束后序贯贝伐珠单抗维持治疗的有效性和安全性[4,5]。值得注意的是，两项研究结果均显示，与单纯化疗组相比，化疗 + 贝伐珠单抗并序贯贝伐珠单抗维持治疗组可以使晚期患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）延长 2～4 个月、总人群中位总生存期（Overall Survival，OS）差异无统计学意义、但在高风险亚组人群有 OS 获益。
GOG0218 研究结果：高风险亚组人群有 OS 获益
2019 年 GOG0218 研究[4]公布最终结果。总体人群中，贝伐珠单抗 + 化疗并序贯贝伐珠单抗维持治疗组较对照组（单纯化疗组）中位 OS 差异无统计学意义（43.4 个月 vs. 41.1 个月；HR 0.96，P = 0.53）（图 1-左）。
图 1. GOG0218 研究各组：总人群 OS（左）
GOG0218 研究[4]纳入 IV 期和未手术或手术后未达 R0 的 III 期高危卵巢癌患者，在 IV 期患者中，贝伐珠单抗 + 化疗并序贯贝伐珠单抗维持治疗组较对照组（单纯化疗组）中位 OS 延长了 10.2 个月（42.8 个月 vs 32.6个月；HR 0.75）（图 1-右）。
图 1. GOG0218 研究各组：IV 期人群 OS（右）
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ICON7 研究结果：高风险亚组人群有 OS 获益
2015 年 ICON7 研究[5]公布最终结果。总体人群中，贝伐珠单抗 + 化疗并序贯贝伐珠单抗维持治疗组较对照组（单纯化疗组）中位 OS 差异无统计学意义（58.0 个月 vs. 58.6 个月；HR 0.99，P = 0.85) （图 2-左）。
图 2. ICON7 研究各组：总人群 OS（左）
高风险亚组患者（包括 IV 期和未行手术及手术未达 R0 的 III 期）中，贝伐珠单抗 + 化疗并序贯贝伐珠单抗维持治疗组较对照组（单纯化疗组）中位 OS 延长了 9.5 个月（39.7 个月 vs. 30.2 个月，HR 0.78，P = 0.03）[5]（图 2-右）。
图 2. ICON7 研究各组：高风险人群 OS（右）
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这两项研究都表明，贝伐珠单抗 + 化疗并序贯贝伐珠单抗单药维持治疗只能为高风险人群带来长期生存获益。因此，对于新诊断晚期卵巢癌患者选择单药贝伐珠单抗维持治疗时，临床医生应当准确识别高风险人群，包括 FIGO IV 期、不能手术的 FIGO III 期或术后没有达到满意减瘤（> 1 cm）的患者、CA125 水平下降不理想、有大量腹水等类型的患者。
那低风险的新诊断晚期卵巢癌患者是否仍需要在含铂化疗基础上联合贝伐珠单抗？为什么？
在上述 GOG0218 研究和 ICON7 研究中，虽然贝伐珠单抗 + 化疗并序贯贝伐珠单抗维持治疗仅为高风险人群带来 OS 获益，但对 PFS 和 客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）等数据的进一步分析发现，一线化疗联合贝伐珠单抗对后续维持治疗及方案选择还是有明确的作用[4,5]。
1. 含铂化疗阶段联合贝伐珠单抗可以提高总体疾病缓解率，增加 19% 的患者接受后续维持治疗
维持治疗是指卵巢癌患者完成既定的手术和化疗后达到完全或部分缓解后，方可继续应用药物进行的治疗，治疗的目的是延缓复发，延长 PFS 和 OS。在 ICON7 研究[6]中，一线含铂化疗联合贝伐珠单抗组与单纯含铂化疗组相比，完全或部分缓解率提升 19%（67% vs. 48 %）。这意味着新诊断晚期卵巢癌患者一线含铂化疗联用贝伐珠单抗治疗后有更高比例进入维持治疗，从而获益。
2. 初始化疗联合贝伐珠单抗序贯贝伐珠单抗维持治疗能延长无铂间期，提高铂敏感复发的患者比例
无铂间期的长短决定患者疾病复发是铂敏感复发还是铂耐药复发。当无铂间期不足 6 个月的患者，临床上会归类于铂耐药复发，这类患者可用且有效的治疗方案非常有限，疾病预后较差。在 ICON7 研究[6]以及 GOG0218 研究[7]中，可以观察到，一线含铂化疗联用贝伐珠单抗组在 6 个月时的 PFS 率超出单纯化疗组 15%～20%（图 3）。这意味着能增加将近 20% 比例的铂敏感复发的患者，从而为这部分患者争取后续 PARP 抑制剂维持治疗的机会[8]。
图 3 . ICON7 研究和 GOG0218 研究停化疗 6 个月时 PFS
3. 初始化疗联合贝伐珠单抗，后续维持治疗方案不再局限于 PARP 抑制剂单药和贝伐珠单抗单药，HRD 阳性患者还可以选择奥拉帕利 + 贝伐珠单抗进行维持治疗。指南中依据 PAOLA-1 的研究结果也有对这一方案进行推荐[1,3]。
4. HRD 阳性患者初始化疗联合贝伐珠单抗序贯奥拉帕利 + 贝伐珠单抗维持治疗方案后，不仅可以使低复发风险的患者有显著临床获益且使高复发风险患者取得更大的临床获益，最终收获长期的 OS 获益。
在 GOG0218 研究和 ICON7 研究基础上，低复发风险的患者如何取得显著临床获益？高风险患者如何才能获取更大的临床获益？
初始化疗联合贝伐珠单抗序贯贝伐珠单抗维持治疗仅对高风险人群有 OS 获益，该如何进一步提高新诊断晚期卵巢癌患者疗效并扩大获益人群？PAOLA-1 研究给出了答案。
PAOLA-1 研究是一项在新诊断的晚期卵巢癌患者中开展的 III 期随机对照临床试验，旨在对比奥拉帕利（2 年）联合贝伐珠单抗（15 个月）维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效与安全性[10]。
2 年随访数据：奥拉帕利 + 贝伐珠单抗维持治疗在 HRD 阳性人群 FPS 获益显著
此前公布的 2 年随访数据[9]显示，在 HRD 阳性人群 FPS 获益显著（37.2 个月 vs. 17.7 个月；HR 0.33）（图 4）。
图 4. PAOLA-1 研究 2 年随访数据：HRD 阳性人群 PFS
奥拉帕利 + 贝伐珠单抗维持治疗显著改善 HRD 阳性高/低复发风险患者的 PFS
无论高复发风险还是低复发风险人群，奥拉帕利 + 贝伐珠单抗维持治疗都能显著改善 HRD 阳性患者的 PFS，且在低复发风险人群中 HR 值更低，改善更为显著（图 5）。
图 5. PAOLA-1 研究：HRD 阳性低复发风险与高复发风险人群 PFS
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5 年随访数据：奥拉帕利 + 贝伐珠单抗维持治疗为 HRD 阳性患者带来具有临床显著意义的 PFS 和 OS 获益
今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的 PAOLA-1 研究的 5 年（中位随访时间超过 61 个月）随访数据结果[10]。PFS 结果显示，在 HRD 阳性人群中，奥拉帕利 + 贝伐珠单抗组中位 PFS 达到 46.8 个月，46.1% 的患者 5 年未发生疾病进展（图 6-左）。
图 6. PAOLA-1 研究 5 年随访数据：HRD 阳性人群 PFS（左）
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OS 结果显示，在 HRD 阳性人群中，尽管对照组中有 50.8% 的患者在进展后接受 PARP 抑制剂治疗，奥拉帕利 + 贝伐珠单抗治疗组相对贝伐珠单抗组而言，中位 OS 延长近 1.5 年（75.2 个月 vs 57.3 个月，HR 0.62），5 年 OS 率提升了 17%，死亡风险降低 38%（图 6-右），5 年生存率提高至 65.5%[10]。
图 6. PAOLA-1 研究 5 年随访数据：HRD 阳性人群 OS（右）
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奥拉帕利 + 贝伐珠单抗珠单抗维持治疗可以进一步提高 ORR
贝伐珠单抗联合奥拉帕利进行维持治疗能够进一步提高疾病状态为部分缓解患者的疾病总体缓解率（ORR）。PAOLA-1 研究产生的效果可能是抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成造成肿瘤细胞乏氧状态，增加肿瘤 DNA 双链断裂，由此可能增加肿瘤对 PARP 抑制剂的敏感性[11]。PAOLA-1 研究进一步报道结果[12]，对于进入维持治疗前，基线为部分缓解（PR）的患者，与贝伐珠单抗单药维持治疗组相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗珠单抗维持治疗可以进一步提高 ORR，在 HRD 阳性人群中，ORR 提升约 20%，且更多体现在完全缓解的患者比例增加（图 7）。
图 7. 奥拉帕利 + 贝伐珠单抗对比安慰剂 + 贝伐珠单抗一线维持治疗客观缓解率
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从目前的证据来看，无论高危还是低危的患者，贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗能够进一步提高新诊断晚期卵巢癌患者疗效，且贝伐珠单抗联合奥拉帕利可以使 HRD 阳性卵巢癌患者在长期随访中仍然保持较高的生存比例，在 2 年维持治疗用药之后持续为患者带来具有临床显著意义的总生存获益，为晚期卵巢癌患者带来长期生存的曙光。
今年 9 月，奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于 HRD 阳性晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全或部分缓解后的维持治疗适应症在中国获批。这意味着贝伐珠单抗联合奥拉帕利一线维持治疗适应证从占比 15%～25% 的 BRCA 突变人群扩大到占比 50% 的 HRD 人群[13]。
对于一线使用贝伐珠单抗治疗发生进展的卵巢癌患者，后续治疗时是否依然可以使用贝伐珠单抗？
该问题在 MITO16b 研究中可以得到解答
MITO16b 研究[14]纳入一线使用贝伐珠单抗的铂敏感复发性卵巢癌患者，分为单纯化疗对照组及贝伐珠单抗联合化疗 + 贝伐珠单抗序贯治疗组。研究结果显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗 + 贝伐珠单抗序贯治疗组可降低患者 49% 疾病进展或死亡风险（中位 PFS 11.8 个月 vs. 8.8 个月；HR 0.51）（图 8）。
图 8. MITO16b 研究各组 PFS
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该研究表明，既往一线使用过贝伐珠单抗的铂敏感复发性卵巢癌患者在传统化疗的基础上可继续使用贝伐珠单抗，能够延长患者的无进展生存期[14]。
小结
● 贝伐珠单抗作为首个抗血管生成药物，在卵巢癌的一线化疗、维持治疗及复发治疗中均有价值。
● 对于新诊断的晚期卵巢癌患者，贝伐珠单抗 + 标准含铂化疗具有 PFS 获益，化疗后继续贝伐珠单抗维持治疗为高风险人群（III/IV 期、不满意减瘤术、有腹水等）带来 OS 获益
● 但低危患者仍考虑化疗联合贝伐珠单抗，因为可以提高总体疾病缓解率，增加 19% 比例的患者接受后续维持治疗；能延长无铂间期，提高铂敏感复发的患者比例；还为 HRD 阳性患者增加奥拉帕利联合贝伐珠单抗这一维持治疗方案选择，从而使 HRD 阳性低复发风险的患者有显著临床获益且使高复发风险患者取得更大的临床获益，最终收获长期的 OS 获益，此外，还能进一步提高疾状态为部分缓解患者的疾病总体缓解率。
● 对于初始治疗联用贝伐珠单抗的患者，可根据基因检测结果选择接受奥拉帕利 + 贝伐珠单抗维持治疗（HRD 阳性或 BRCA 突变）或贝伐珠单抗单药维持治疗（HRD 阴性或未知状态）。
*注：文中所提及的贝伐珠单抗均为原研药
仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号: CN-105654
有效期：2023-2-10
内容策划：季慧敏
参考文献
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