【综述】高脂低碳饮食在2型糖尿病治疗中的应用进展

文章来源：中华糖尿病杂志, 2018,10(8) : 563-565

作者：朱兵 刘焕娜 杨乃龙 

单位：山东青岛惠好糖尿病医院 青岛大学附属医院黄岛院区

高脂低碳饮食（high-fat and low-carbohydrate diet）即生酮饮食（ketogenic diet）,是一类以高脂肪、低碳水化合物为主，加上适量蛋白质组成的饮食方案。这种饮食方案最早是从治疗癫痫的饥饿疗法（即禁食不禁水）演化而来的，由美国医师Wilder^[1]于1921年建立，他发现采用生酮饮食可以使机体产生酮体模拟饥饿状态，能够有效抑制癫痫的发生，随后这种饮食被广泛应用于癫痫的治疗中，特别对儿童难治型癫痫的治疗有非常显著的效果，在一定情况下甚至可以代替药物治疗^[2]。随着对高脂低碳生酮饮食研究的不断深入，其应用也不断扩大，目前已经用在糖尿病、神经性疾病、肿瘤等多种疾病的治疗中，本文主要综述高脂低碳生酮饮食及相关饮食方案在糖尿病治疗方面的应用及目前的进展。

一、生酮饮食方案及作用机制

经典的生酮饮食中，脂肪与蛋白质重量之和与碳水化合物重量的比值一般为3:1~4:1，能量配比即为90%脂肪、2%碳水化合物和8%蛋白质，此类生酮饮食被广泛用于各种疾病的治疗中^[3]。另外，还有一些以经典生酮饮食为基础的改良形式，包括极低碳水化合物生酮饮食、阿特金斯（Atkins）饮食、低血糖指数饮食等，它们之间主要区别在于脂肪、碳水化合物和蛋白质的配比，其中Atkins饮食只规定了碳水化合物和脂肪的比例，其他饮食方面限制较少，应用更加灵活^[4]。

目前对生酮饮食的作用机制尚不完全清楚。从食物吸收形式看，碳水化合物在肠道内主要是以葡萄糖的形式吸收，而生酮饮食主要是以甘油三酯和蛋白质的形式吸收，不是葡萄糖。而血糖水平的升高主要取决于肠道吸收葡萄糖的速度和量，以及葡萄糖进入循环的利用或储存速率^[5]。所以，高碳水化合物饮食比生酮饮食更易升血糖。生酮饮食从基于葡萄糖的能量代谢过程转变为基于脂肪的能量代谢过程，即利用脂肪来代替碳水化合物合成腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。在通常情况下，机体将食物中的碳水化合物转变成葡萄糖，并通过血液循环运送至全身以提供能量需要。但当食物中碳水化合物很少而脂肪充足时，人体肝脏组织则通过脂肪代谢氧化反应将脂肪酸氧化成乙酰辅酶A后缩合生成酮体。酮体是一种小分子脂类衍生物，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮，其中前两者几乎占酮体总量的98%。酮体是肝脏快速输出能源的一种方式，正常人的酮体浓度基本稳定，尿酮一般为阴性。机体在采用高脂低碳饮食、长时间运动、禁食或处于糖尿病等病理状态下可以产生大量酮体，这些酮体可以作为循环的能量物质，通过血液进入包括脑在内的多种组织，并转化为乙酰辅酶A，参与柠檬酸循环，即代替葡萄糖维持机体能量代谢^[6]。酮体对于脑组织而言更为重要，因为脑组织有完善的血脑屏障，除葡萄糖和酮体以外的其他物质很难进入脑中，在饥饿状态下脑组织25%~75%的能量是来源于酮体。

二、生酮饮食在肥胖症、糖尿病治疗中的应用

糖尿病是一类由于遗传、环境、生活方式等因素影响而发生的代谢紊乱性疾病，主要表现为胰岛素分泌不足或胰岛素作用缺陷、血糖异常升高，并能引起多种并发症。近些年糖尿病的患病率逐年上升，世界卫生组织统计全球目前有近1.7亿人患有糖尿病及其并发症，预期2030年这一数字会继续增长至3.6亿人左右^[7]。肥胖会增加发生糖尿病的风险，据美国疾病控制和预防中心统计，55%的糖尿病患者同时伴有肥胖，而85%的患者则达到超重^[8]。所以预防肥胖可以有效地预防糖尿病的发生。

在糖尿病治疗方面，美国糖尿病学会建议主要通过饮食、运动、降糖类药物等手段来达到有效控制血糖及其他代谢指标过高的情况^[9]。在20世纪早期，此时刚刚发现胰岛素的功能，但因为数量有限很难获得，学者提倡采用极低卡路里饮食（20%蛋白、70%脂肪、10%低碳水化合物）即所谓饥饿疗法（starvation diet）来控制糖尿病患者的体重，并达到快速降低尿糖水平的效果，在当时被认为是治疗糖尿病的唯一手段^[10]。同时，研究发现高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食能够减轻肥胖症患者体重，有效治疗肥胖症。Atkins类低碳饮食对女性糖尿病患者作用效果的研究发现，在接受6个月的饮食治疗后，与低脂饮食相比，低碳饮食能够增加体内生酮反应并有效地减少患者的体重^[11]；随着对生酮饮食研究的深入，又基于其对肥胖症的治疗效果，科学家发现这种饮食在干预其他机体紊乱性疾病方面也有很好的效果，如对有葡萄糖转运体缺陷症或其他内源性代谢紊乱的患者有明显疗效^[12]。近几年，生酮饮食越来越得到关注，Saslow等^[13]研究者将25例2型糖尿病（T2DM）患者随机分为干预组（生酮饮食）和对照组，饮食干预16周后，结果显示：与对照组比，糖化血红蛋白（HbA_1c）的浓度明显下降。32周后，干预组的HbA_1c浓度的降低是对照组的2倍；干预组体重平均减少12.7 kg，而对照组体重平均减少3 kg；干预组甘油三酯浓度相比对照组也明显降低，但高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇没有明显的变化；而且在进行生酮饮食的患者中并未出现明显的副作用。同时Hussain等^[14]研究者对363例（其中102例患有糖尿病）超重或肥胖参与者进行饮食干预。其中143例参与者进行低卡路里饮食（low-calorie diet，LCD）,而220例参与者进行低碳水化合物生酮饮食（low-carbohydrate ketogenic diet，LCKD）。24周后测定体重、体质指数、腰围及血糖、血脂等生化指标。结果显示，LCD和LCKD均对受试者有益，除高密度脂蛋白胆固醇外，其他指标均降低，但LCKD的受试者比LCD受试者下降结果明显，尤其在糖尿病患者中，这种变化更为明显。而朱兵等^[15]采用以高脂低碳（生酮）饮食和运动相结合的综合治疗方案治疗T2DM患者的临床结果显示，302例T2DM患者体重、甘油三酯、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA_1c均明显下降，同时，在治疗过程中许多糖尿病患者的其他症状，比如失眠、畏寒、便秘、皮肤瘙痒、四肢麻木、视力减退、脂肪肝、高血压、心脏功能减退等症状均消失或得到明显改善。

有一项研究报道^[16]，将实验大鼠分为3组，即正常饮食（normal diet，ND）组、低碳水化合物生酮饮食（LCKD）组、高碳水化合物（high-calorie diet，HCD）组，饲养8周。然后再将每一组更细致地分为正常对照组、假控制组、糖尿病组。给糖尿病组大鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ），注射4周后，将所有大鼠处死。结果显示：对体重的影响，前8周，所有组大鼠体重均增加，但ND和HCD组大鼠体重与LCKD组大鼠相比，体重增加的更明显，注射STZ后，ND和HCD组大鼠出现糖尿病症状的体重减轻，而LCKD组大鼠体重继续增加；对血糖的影响，STZ给药后，ND和HCD组大鼠平均血糖水平从105 mg/dl（1 mg/dl=18 mmol/L）增加至650 mg/dl，而LCKD组大鼠平均血糖水平保持在正常水平范围（100 mg/dl以下）；对于摄食、饮水量的影响，注射STZ后，ND和HCD中的糖尿病组大鼠处于糖尿病症状的多饮、多食状态，而LCKD组大鼠摄食量最少；对胰腺HE染色发现，ND和HCD糖尿病组大鼠胰岛出现液泡状改变,胰岛β细胞减少，与对照组相比差异有统计学意义（P=0.022和P=0.012），而LCKD糖尿病组大鼠胰岛β细胞与对照组大鼠并无差别（P=0.981）。说明LCKD可以在短期内预防及逆转糖尿病的发生，改善糖尿病症状并达到减重的目的，并改善胰岛功能。这些临床研究均证明了生酮饮食中的高脂肪代替糖类供能，能够改善糖尿病患者的血糖控制能力并达到减重的目的，有效地预防糖尿病并发症的发生。

高脂低碳（生酮）饮食可能成为治疗糖尿病的重要手段之一。研究人员建立了多个动物模型来研究生酮饮食治疗癫痫疾病的作用机制，但关于生酮饮食参与改善糖尿病的病理状态的机制研究却鲜少报道。研究发现生酮饮食能够减轻体重，诱导成纤维细胞生长因子21产生，同时证明交感神经在生酮饮食体重减轻中发挥主要作用^[17]。有研究报道，分别用正常饮食、高碳水化合物饮食、生酮饮食饲养大鼠，最后发现与其他组大鼠比，生酮饮食组大鼠可以保护心肌和超微结构的改变，说明生酮饮食可以预防和延缓糖尿病心血管疾病并发症的发生^[18]。在这个过程中，生酮饮食可能诱导一种特殊的代谢状态的产生，通过酮体的作用降低血糖，控制糖尿病症状的发生。2014年朱兵等^[19]也发现在高脂低碳饮食联合运动的疗法能够有效减轻糖尿病模型大鼠的糖尿病症状，改善血糖控制能力，高脂低碳饮食综合方案具有较强的降低血糖和血脂的治疗效果，且该作用可能是通过对葡萄糖激酶、丙酮酸激酶以及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的转录调控。总之，多项研究表明高脂低碳饮食在动物模型上的作用效果和临床试验的结果相似，但关于其具体的作用机制仍需要进一步的研究。

三、生酮饮食在糖尿病治疗中的展望

生酮饮食模拟的是禁食的生理状态。饮食中碳水化合物的含量是影响血糖和胰岛素水平的重要因素，当摄入过多的葡萄糖时，葡萄糖将会以糖原的形式储存，进一步转换成脂肪储存。同时发现生酮饮食在糖尿病和非糖尿病个体中，可以改善血糖水平^[20]，同时也改善胰岛素敏感性^[21]。

体重减轻几乎可以改善所有与肥胖相关的合并症和代谢指标。尽管现已有多种降糖药物，但治疗效果仍未令人满意，且糖尿病的患病率正逐年上升。饮食治疗是糖尿病治疗中的基石且贯穿全程，以上已表明高脂低碳生酮饮食改善糖尿病患者的生活质量，这是一种最简单和有效、经济的方法。但有人认为，高脂饮食会引起肥胖，因为脂肪比碳水化合物含有更高的热量，因此认为食用高脂饮食会伴随更多热量的摄入。但从目前的研究发现，这恰好相反。碳水化合物主要是以葡萄糖的形式吸收，而脂肪主要是以甘油三酯和蛋白质的形式吸收，所以高脂饮食不容易升高血糖。通常认为，高蛋白饮食不适合糖尿病患者，尤其存在蛋白尿的患者，认为减少蛋白质的摄入可以延缓糖尿病肾病的发展。而有研究报道^[22]，摄入30%~53%热量的蛋白质不会导致蛋白尿的恶化，在无肾病的基础上，伴或不伴有蛋白尿的T2DM患者的预估肾小球滤过率不会改变，且在4个月内，血肌酐水平不会改变。同样研究者发现，地中海饮食和低脂饮食可以保护伴和不伴糖尿病的肥胖患者的肾功能^[23,24]。在小鼠试验中发现，生酮饮食不仅可以减轻体重，同时可以减低中年小鼠的死亡率并保持老年正常小鼠的记忆^[25]。不同的人对生酮饮食的反应不同，所以需注意在使用胰岛素和其他易引起低血糖药物的人群，应避免低血糖的发生。

四、结论

可综上所述，高脂低碳（生酮）饮食可以有效地降低体重和血糖，减少降糖药物的应用，且没有报告严重的不良事件，说明在短期内具有可行性、较好的疗效和安全性^[26]。高脂低碳（生酮）饮食能够影响人体代谢反应，促进酮体产生，继而影响一些代谢通路基因的表达改变，调节体内各项生理反应，具体机制有待于研究。随着对其应用和作用机制研究的深入，这种饮食疗法可能在糖尿病治疗方面有比较广阔的应用前景。