肿瘤细胞为了满足其快速其快速增殖或存活的需要，会改变其一些重要的代谢途径【1】。而异常改变的、高活性的代谢过程(包括蛋白降解和含氮物质的合成代谢等)往往会伴随着氨的生成。然而，在这种情况下，肿瘤细胞如何处理氨的累积，以及大量氨的存在会带来的怎样的后果或影响？多年来我们对此却并不清楚。
2019年3月7日，清华大学生命科学学院江鹏课题组在Nature发表了题为p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis的研究论文，报道了肿瘤氨代谢异常的分子调控机制和功能。
在本项研究工作中，研究者发现肿瘤细胞内介导氨代谢的尿素循环受到肿瘤抑制因子p53的调控。p53的缺失或突变的肿瘤细胞或小鼠体内表现出高水平的尿素循环代谢酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表达和氨基酸的合成。体内、体外的数据表明，p53对尿素循环的抑制导致了氨的积累和肿瘤生长的抑制。同时还发现，氨的累积反馈激活p53，而这一过程与MDM2有关。有趣的是，尿素循环的代谢酶的表达和功能具有组织依赖的特性，而p53选择调控了该循环途径中一半以上的反应步骤，在一定程度上暗示了p53对此途径的监控强度之强，以及该途径的重要性。因此，对于氨代谢的调控可能是p53影响肿瘤发生发展的一个重要的分子机制。
为了进一步弄清楚氨累积抑制肿瘤的原因，研究者进行了更加深入的机制挖掘。研究发现，多胺合成途径中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase,鸟氨酸脱羧酶）的活性与p53的表达，尿素循环的活性，以及氨累积呈现显著的负相关。p53抑制尿素循环代谢途径导致的氨累积可直接下调ODC的mRNA翻译，进而导致细胞内总体ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，减慢肿瘤细胞的增殖。
总之，这项工作的发现首次将p53与氨代谢直接联系起来；同时揭示了氨的过度积累可以被ODC的蛋白翻译过程所“感知”，具有调控多胺合成，从而影响肿瘤细胞增殖的生物学功能。
据悉，清华大学生命学院2014级博士生李乐为该论文的第一作者。清华大学生命学院江鹏研究员为论文通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0996-7
参考文献
1. Vander Heiden, M. G., Cantley, L. C. & Thompson, C. B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324,1029–1033 (2009).
专家点评
张华凤（中国科学技术大学生命科学学院教授，国家“杰青”，主要从事肿瘤发生发展相关的机制研究及抗肿瘤药物的研发）
作为肿瘤生长所依赖的主要的能源物质，葡萄糖和谷氨酰胺为肿瘤细胞提供快速增殖所需的能量以及碳源和氮源，这在很大程度上解析了为什么肿瘤的代谢异常是肿瘤增殖的重要驱动力。但非常有趣的是，近年来人们开始关注这些代谢途径所产生的传统意义上的“代谢废物”。
众所周知，增强的有氧糖酵解（Aerobic glycolysis）会带来“代谢废物”乳酸的累积, 而谷氨酰胺代谢（glutaminolisis）及蛋白质的降解过程等会产生大量的氨。近年来的研究发现，在肿瘤细胞中，这些传统的“代谢废物”的处理并不是被动而消极的过程，而是促进肿瘤增殖的重要环节。乳酸可以作为能源物质被肿瘤细胞所吸收并进入TCA循环供能，进而促进肿瘤增殖【1,2】。同时，氨也被发现可以被重新利用合成氨基酸从而为肿瘤细胞提供氮源【3】。清华大学江鹏课题组最新的研究成果则揭示了p53通过调控氨的处理及尿素循环而影响肿瘤的重要机制。
p53作为经典的抑癌基因，除了调控细胞周期、DNA修复、凋亡等过程之外，也参与调控了多种细胞代谢通路。p53既能通过促进TIGAR抑制糖酵解【4】，又能通过促进SCO2增强氧化磷酸化【5】。江鹏和杜文静等人早期的工作还揭示，p53可以通过抑制ME1和ME2影响NADPH、脂合成和谷氨酰胺分解代谢【6】。在最新的进展中，江鹏课题组近期在Nature上发表论文，进一步揭示了p53在调控尿素循环与多胺代谢中的作用。该项工作发现p53可以直接转录抑制尿素循环中一半以上的代谢酶，从而抑制了尿素循环中氨基酸的合成与氨的清除；而这些代谢酶的下调又反过来抑制了p53的降解，形成了一个正向调控回路上调了p53；最后，氨的累积通过抑制多胺合成的限速酶ODC mRNA的翻译，抑制了多胺代谢与肿瘤细胞增殖。这项工作揭示了p53在“代谢废物”氨的代谢中起到的关键性监视作用，并阐明了尿素循环和氨的清除对于肿瘤发展的重要意义。
诚然，p53以及尿素循环代谢酶的表达与功能在不同肿瘤组织中不尽相同，尿素循环以及氨的清除对肿瘤的作用可能存在组织特异性。但该项工作切实地证明了野生型p53对于尿素循环、氨的清除以及多胺代谢的调控作用，完善了代谢废物在肿瘤发展中的作用机制，并为肿瘤治疗新靶标的发现提供了有力的理论依据。
参考文献
1. Faubert B, et al. (2017) Lactate Metabolism in Human Lung Tumors. Cell 171(2):358-371 e359.
2. Hui S, et al. (2017) Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature 551(7678):115-118.
3. Spinelli JB, et al. (2017) Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass. Science (New York, N.Y.) 358(6365):941-946.
4. Bensaad K, et al. (2006) TIGAR, a p53-inducible regulator of glycolysis and apoptosis. Cell 126(1):107-120.
5. Matoba S, et al. (2006) p53 regulates mitochondrial respiration. Science (New York, N.Y.) 312(5780):1650-1653.
6. Jiang P, Du W, Mancuso A, Wellen KE, & Yang X (2013) Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence. Nature 493(7434):689-693.
卿国良（武汉大学医学研究院教授，国家“杰青”，主要从事肿瘤代谢相关研究）
蛋白质和氨基酸的分解代谢常伴随有毒代谢废弃物氨的产生。和低等的鱼类不同，人类和其他大多数高等动物不能快速方便地除去氨，必须通过特定的代谢途径将其转换为无毒或毒性更小的物质。人体主要通过尿素循环（也称鸟氨酸循环，第一个被发现的代谢循环）反应将毒性较强的代谢废弃物氨转为较为无害的尿素，随后通过肾脏随尿液排出。
异常活跃的代谢是肿瘤的新特征之一，为肿瘤细胞的生长提供能量、物质基础和微环境条件。肿瘤细胞的代谢异常也时常伴随氨的产生。然而，肿瘤细胞如何调控胞内氨代谢异常及其代谢异常如何反馈调控肿瘤细胞的生长存活，尚未明确。近期，清华大学江鹏教授团队发现了明星抑癌蛋白分子p53调控氨代谢稳态的分子新机制，相关成果发表于Nature。结合体外细胞和体内动物模型，江鹏等发现p53通过选择性抑制参与尿素循环的关键酶CPS1（氨甲酰磷酸合成酶1）, OTC（鸟氨酸转氨甲酰酶）和ARG1（精氨酸酶1）的基因转录，抑制尿素循环的有效运行，导致氨在肿瘤细胞内过量累积，进而反馈抑制多胺合成限速酶ODC（鸟氨酸脱羧酶）的mRNA翻译，导致多氨合成和肿瘤细胞生长阻滞。该工作首次揭示了p53通过调控尿素循环和氨代谢异常抑制肿瘤发生发展的病理机制，为肿瘤代谢领域增添了新篇章。
值得一提的是，2015年，以色列Ayelet Erez教授团队在Nature发文【1】，发现关键尿素循环代谢酶ASS1（精氨琥珀酸合酶1）的低表达（进而抑制尿素循环）有助于节省更多的天冬氨酸用于核苷酸的生物合成，进而促进肿瘤细胞生长；2018 年，美国宾夕法尼亚大学Celeste Simon教授研究团队在Cell Metabolism上发文【2】，阐述了尿素代谢异常调控肾透明细胞癌恶性进程的分子机制。Simon教授和同事也发现尿素循环受阻加速肾癌的恶性发展，关键机制之一在于尿素循环受阻抑制了多氨的合成，从而避免了多胺累积而引起肾癌细胞死亡。
综合起来，这些研究表明，肿瘤细胞的代谢具有高度异质性。针对不同类型肿瘤，尿素循环和氨代谢异常可能起不同甚至相反的调控作用。因此，进一步深入探究这些调控机制的异同点，对旨在以氨代谢异常为靶标的肿瘤个体化治疗至关重要。
参考文献
1. Rabinovich S, et al., Diversion of aspartate in ASS1-deficient tumours fosters de novo pyrimidine synthesis. Nature, 2015. 527(7578):379-383.
2. Ochocki JD, et al., Arginase 2 Suppresses Renal Carcinoma Progression via Biosynthetic Cofactor Pyridoxal Phosphate Depletion and Increased Polyamine Toxicity. Cell Metabolism, 2018. 27(6): 1263-1280.
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