引子：一起医学意外
1799年12月12日，在美国弗吉尼亚州，天公不作美，先降大雪，过后又转成冻雨。就在这样多变的恶劣天气中，一位67岁的老人骑马巡查了自己庄园地里的庄稼。在度过忙碌的一天后，他回家吃了晚餐。因为太累，他没有换下自己被雨水淋湿的衣服就上床睡觉了。次日一早，外面仍然飞着大雪，老人醒来后发觉嗓子非常疼痛。出于农场勤劳生活的习惯，他没有太在意，又骑马冒雪出外工作。晚上回家后仍然按时就寝。然而，就在当夜凌晨3点左右，老人因为严重呼吸困难而突然醒来，几乎完全不能说话和吞咽。老人迅速找来医生，因为他的社会地位显著，一下竟然来了三位。虽然这三位医生对于老人所患的病是咽喉肿痛还是肺炎存在分歧，但是提出的标准治疗方法却有一致性：这就是当时主流医学界推崇的放血疗法。老人此前也用放血疗法治疗过在庄园工作的奴隶，他自己也是放血疗法的粉丝。于是在三位医生的齐力协助下，病人接受了放血治疗。时间在流逝，老人在流血。最后，当医生认识到放血疗法不能挽救老人时候，他身体里面的全部血液已经被放掉了一多半。此后，三位医生仍然不能达成一致的抢救方案，老人在当日晚上10点左右去世，并留下最后遗言：“不怪你们”（’Tis well）。这位老人就是乔治·华盛顿，是当时只有十岁的年轻的美国的国父和已经退休的第一位总统。
根据后人的公允评论，三位医生的处理方式并没有什么大问题，因为放血疗法是当时医学界的主流治疗手段，而且从古代到十九世纪后期华盛顿逝世后近一百年中，一直是医学界的常用疗法。除了极少数几种情况，现代医学中早已几乎全面放弃了放血疗法，并且公认放血疗法是对病人有害的做法。华盛顿所遇到的悲剧，大概也就是当时西方医学界水平的现状。那个时候，人类对于自身的认识大致还处于朦胧状态，还没有麻醉剂、X光透视、抗生素和疫苗这些医疗工具，甚至连听诊器也要到华盛顿去世十七年后才由法国医生雷内·雷奈克（René Laennec）在治疗一位超级肥胖的女病人时才发明出来的。因此，当医生遇到病人，“巧妇难为无米之炊”，也就只有放血疗法这种基于未经科学检验的理论原始的粗暴手段可用。如何找到有效治疗疾病的手段？这是医学发展进步的先决基础。我们现在知道，要找到真正有效的药物，需要在人体做随机对照试验（randomized controlled trial），才能真正确认其疗效。这也是现代以美国为首的西方国家监管审批药物的科学方法准则，而现代意义上的所有临床测试（clinical trial）都是随机对照试验。中国药监局也在近年来快速推动基本仿效借鉴于美国模式的医药审批程序和临床测试监管机制，从而在世界范围内真正统一了新型医药验证平台的检测标准。根据维基百科的词条定义，随机对照试验是“将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，在这种严格的条件下分析对照效果是否相同或者不同”的一种试验方法。在研究对象数量足够的情况下，这种方法可以减少甚至抵消已知和未知的混杂因素对各组的影响。随机对照试验是现代医学、药学、护理学研究的方法基石，对于它的认可是医学接纳科学的重要里程碑。有趣的是，早在华盛顿去世52年以前的1747年，人类最早的临床测试就已经由英国医生詹姆斯·林德（James Lind）在寻找坏血病的治疗方法时完成了。坏血病（scurvy）是一种维生素C缺乏时出现的疾病，现代并不罕见，但是在大航海时代却是一种可以左右战争胜负的强大力量。从本期开始，我就以林德的随机试验开始，通过人类发现维生素C的过程，回顾一下相关的医学和科学史，并介绍最新的维生素C相关研究。一次歪打正着又正打歪着的先锋实验
背景
在正常人类社会生活中坏血病并不常见，仅仅在非常极端的情况下，比如在长途探险出现营养不良时，才会偶尔出现。可是，以达伽马和哥伦布为代表的探险家们开始伟大的“大航海时代”后，坏血症却成为了一个非常棘手的问题，因为由于患上坏血病而死亡的船员不计其数。下面列举几个恐怖的实例：在1500-1800年持续三百年的“大航海时代”（Age of Exploration），因坏血病而死亡的船员估计至少有两百万人以上，平均每年死亡6700多船员。
达伽马在1499年的航行中，船队一共有170人，116人死亡，大部分死于坏血病。
麦哲伦在1520年的航行中，船队一共有230人，208人死亡，大部分也死于坏血病。
1740年,在由英国海军上将乔治·安森（George Anson，英国海军崛起的奠基者）领导的的环球航行中，1900名船员中有1400名在航行开始后10个月内死亡，大部分仍然死于坏血病。
整个18世纪中，英国海军水手死于疾病（主要是坏血病）的人数超过了海战伤亡人数。
英国海军在七年战争（1756-1763）期间总共招募了18.5万名水手，结果有13.4万名死于疾病，坏血病是首要死因。
当然，在与死亡战斗的真实体验中，也有人通过幸运的自身经历而意识到坏血病可以通过进食新鲜蔬菜和水果而痊愈：1593年，英国海军上将霍金斯爵士（Sir Richard Hawkins）主张饮用柑桔和柠檬果汁可以防治坏血病。
1614年，东印度公司的军医总监伍德奥（John Woodall）发表的《医生随身手册》中就教导随船医生，指出食用新鲜食物或者桔子、柠檬等水果可以治疗坏血病。
1734年，属于今天荷兰的莱顿地区的医生巴赫斯特罗姆在其出版的书里声称，坏血病的唯一病因是因为没有吃新鲜蔬菜和水果造成的，因此可以通过服用新鲜果蔬治疗坏血病。
然而，因为这些“正确”的主张缺乏机理性的解释，并不足以说服医学界的主流看法。而当时最有影响力的医生认为坏血病只是一种消化道功能紊乱的症状。另外，当时的通讯条件也不允许那些逃脱坏血病的船员与其他同行广泛交流，这都阻碍了这些先验性的成功经验在大范围之内传播。有趣的是，从1405至1431年之间，中国航海家郑和率领的中国舰队在太平洋和印度洋中进行了七次长途航海，却并没有坏血病引起船员死亡的记载。后人推测原因有二：1，郑和的船队始终没有脱离大陆线和岛屿，及时通过陆上补给新鲜食物有效地克服了营养不良造成的坏血病风险；
2，中国人传统饮食中常见的豆芽富含维生素C，每100克黄豆芽或者绿豆芽含有正常人每日维生素C摄取量的25%左右。也许郑和的船员们正是通过传统饮食习惯才幸运躲过了坏血病的厄运。
值得玩味的是，有人曾经总结过，不善烹调的英国海员的坏血病伤亡率高于爱胃好吃的法国和西班牙海员。在这方面，英国人不讲究饮食质量的习惯可能扮演了不为人知的角色。总之，当时的航海是高危的事业。特别是英国的海船，登上就可谓九死一生。第一次临床测试
正是在这样的背景下，来自苏格兰的军医詹姆斯·林德在随船远航的途中因为情势所逼，进行了人类有记载的第一起临床测试，科学的真理之光开始在医学地平线上闪耀。林德医生出身于一个苏格兰爱丁堡的商人家庭，接受过高中教育。并没有上过大学的他在23岁时作为医生助理进入英国皇家海军，主要在地中海区域、西非海岸以及西印度群岛地区服役。1747年，他成为皇家“萨利斯堡号”炮舰（HMS Salisbury）的随船军医。这艘军舰隶属于海峡舰队（Channel Fleet），当时正在位于法国和西班牙交界处大西洋侧的比斯开湾（Bay of Biscay）巡航。
当军舰在大海中航行两个月以后，船员毫无意外地出现了坏血病，如何减少由此产生的非战斗减员是随船医生的责任。于是林德医生脑洞大开，做了一个前无古人的试验。他把12名出现坏血病症状的船员分为6个小组，每组2人。所有12个人都吃相同的食物，然后他给每组船员添加额外的食物：分组每天额外饮食
第一组一夸脱（约1升）苹果汁酿造的苹果酒
第二组25滴含硫药水（vitriol，一种用硫酸、酒精和大麦汤混合，并加了其它香料的饮料，是当时主流医学界推崇的治疗坏血病的“仙药”）
第三组6勺醋
第四组半品脱（大约0.5升）海水
第五组两个柑桔和一个柠檬
第六组一坨辣糊糊加一份大麦汤
注：受到当时的主流看法的影响，林德认为坏血病的病因是消化能力受损，体液不均衡，损失太多气体，而使用酸性发泡物质可能有治疗效果。所以这项测试特别使用了两种酸性物质处理。严格地说，这个震古烁今的伟大试验只进行了6天，原因是第五组的水果吃完了。即便是这样，第五组的一位船员在吃完库存水果后也已经可以重回工作岗位，而另一位船员则基本康复了，并被委任为其他伤病船员的护士。除此之外，只有给第一组的船员所提供的治疗产生了一定效果（可能源于苹果酒之中所含的，来自于苹果残留的有效成分），而其它四组的处理均没有产生疗效。虽然实验足够简单，但是林德医生的这项测试几乎符合现代医学临床测试的所有要求，尽管并非都出于他的意愿：1，这是对照试验。林德医生选取了有相同病症的一群人，然后进行分组。每组均服用相同的饮食，并给予不同的额外处理。在试验结束时，通过比较不同组出现的疗效，从而得出符合科学逻辑的有效结论。2，这是事实上的“随机试验”。在分组的时候，林德医生是否特意将症状轻重程度不同的病人分在不同的组？这个问题的答案如今已不得而知。但是，今天可以确定的是：在这次试验之前，林德医生并没有料到水果可医治坏血病，而他所属意的疗法实际上是酸性药剂，这也是为何在6个分组之中的两组，他专门测试了酸性物质的疗效：在这次试验之后，林德医生也没有对这个试验做出正确的解读，他依然遵从主流医学界的意见，认为是繁重劳动、多食咸肉、船舱潮湿等诸多因素造成的体质下降和消化不良引发了坏血病，并且没有简单疗法可以治疗。所以，就这次实验而言，无论是待验证理论还是实验解读，林德医生都没有根据主观动机来“运作”病人分组，从而在客观上造成“随机试验”的事实。当然，保守忠实观察和记录实验结果这一试验科学的底线，是保证林德医生在试验假设和试验后续都错误的情况下，仍然能保有科学史和医学史第一个临床测试地位的前提。
拧巴的社会接受过程
这项试验完成之后不久，林德从海军退役，并于次年获得爱丁堡大学的医学博士学位。在6年后的1753年，他发表了“坏血病研究”（A treatise of the scurvy）论文，详细描述了这次船上临床测试的过程，然而在医学界并没有引起任何人的注意。1758年，林德成为一家海军医院的主任医师，并致力于开发一种治疗坏血病的药方。他正确地认识到柑桔和柠檬的功效，却采用了错误的方法。最后，他研制成一种把柑桔和柠檬汁煮沸浓缩成的“罗波”（rob）饮料，并成为詹姆斯·库克船长（James Cook, 著名探险家，加拿大和澳大利亚的测绘者）在环球航行时随船携带防止坏血病的药剂之一。现在我们知道，煮沸会破坏维生素C，这样的产品肯定是无法治疗坏血病的。值得一提的是，在长达三年的远洋航行中，库克船长的船队并没有减员一位船员，创造了奇迹。这当然不是因为林德医生的“罗波”饮料，而是因为库克船长及时补充新鲜食物和蔬菜，并严令禁止船员用铜锅烹煮猪油食用（现在我们也知道了，铜锅氧化物会干扰肠道对于维生素的吸收）。然而，出众的眼光一如既往。1762年，林德发表了题为“保护海员健康最有效的方式”（The most effective means of preserving the health of seamen）的论文，在文中他建议在船上用湿毯子种植生食蔬菜，例如水芹（watercress，维生素C含量高达662毫克/100克植物）。这个建议在1775年冬天得到响应，驻扎在北美的英军士兵获得了芥菜和水芹的种子。1794年5月2日，皇家海军“萨福克号”（HMS Suffolk）开始了前往印度的远航，船上满载柠檬汁和蔗糖（用于兑柠檬汁），用于防止坏血病。萨福克号在海军准将彼得瑞尼尔（Peter Rainier，西雅图附近的Mount Rainier即以他命名）的带领下，经过四个月的航行抵达印度时，船员不仅没有发生过一起坏血病，甚至比出发时还健康。遗憾的是，林德医生已于两个月前的7月13日去世，没能亲耳听到这个好消息。当然，这起事件最终震撼了海军司令部。从此以后，英国战舰在出航时必须携带柠檬汁和蔗糖，并在与没有喝柠檬汁的敌国舰队士兵交战时，因为拥有更健康的船员而占据战略优势。终于，在1867年，英国国会立法规定，所有海军船只必须每日给船员供给柠檬汁以防止坏血病。柠檬汁在所有航海中均获得普遍使用，而英国水手因此还获得一个特殊的外号，叫“柠檬佬”（limey）；这个外号后来甚至进入美洲澳洲殖民地语言，成为所有英国人的绰号。我想，林德医生终于可以含笑九泉之下了。科学编辑：沛川 执行编辑：杨明
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