慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等代谢紊乱的标志，这些疾病的特征是肠道菌群组成及其代谢物的改变，菌群及其代谢物的改变引起肠道屏障破坏进而影响各种代谢器官如肝脏和脂肪组织，从而导致代谢性炎症。胃肠道中存在大量微生物，它们是病原体相关分子模式（PAMPs）和代谢物的来源。PAMPs通过膜结合模式识别受体（PRRs）（如Toll样受体）或胞质PRRs（如NOD样受体或RIG-i样受体）与宿主进行交流。健康受试者肠道菌群组成多样，肠道屏障完整，阻止细菌及其介质的渗透和全身性传播；而肥胖、T2D和NAFLD患者肠道菌群中出现功能和组成改变，称为菌群失调。肠道菌群失调、肠道屏障破坏会导致微生物群或其产生的内毒素进入循环系统引起低度炎症。奥地利因斯布鲁克大学Herbert Tilg博士和以色列韦茨曼科学研究所的免疫学家EranElinav发表前瞻性综述，系统总结了肠道菌群及其代谢产物对肠道通透性、代谢性炎症和功能障碍的影响。
代谢疾病中的微生物群
研究发现肥胖、增重倾向、血脂异常、胰岛素抵抗和低度炎症在肠道细菌含量低的受试者中更为普遍，此外，某些促炎菌株如活泼胃瘤球菌或拟杆菌可能在肥胖人群中占主导地位，而抗炎菌株如柔嫩梭菌群则较少，可见肥胖中存在特征性的肠道微生物群。T2D人群肠道菌群失调的特点是大肠杆菌和普氏杆菌减少。改变的微生物在糖的膜转运、支链氨基酸转运等方面富集，降低丁酸盐合成。两种典型的丁酸盐产生菌肠炎胎弧菌和普氏杆菌，对T2D具有高度的鉴别力。T2D富含的普氏杆菌和普通杆菌可诱导啮齿动物出现胰岛素抵抗和支链氨基酸水平升高。哈氏大肠杆菌治疗改善了能量消耗，增加了粪便丁酸盐的浓度，影响了胆汁酸代谢。某些膳食纤维通过调控肠道微生物促进短链脂肪酸（SCFAs）的合成，SCFA产生菌的过度生长与血糖控制的改善直接相关，部分通过上调胰高血糖素样肽1 （GLP1）来实现。T2D患者通过饮食干预改变肠道菌群，可改善其代谢功能障碍。肠道微生物群也参与NAFLD的发病机制，临床NAFLD的肠道菌群特征是变形杆菌门丰度增加，粪便微生物组组成还能反映NAFLD患者的纤维化程度，进展期纤维化与变形杆菌、大肠杆菌的丰度增加，也与厚壁菌门的减少有关，这使得微生物组分析能够准确诊断NAFLD进展期纤维化。总的来说，目前很多研究证明肥胖、T2D和NAFLD具有独特的肠道微生物群特征，其特征是潜在有害菌群的大量繁殖和有益菌群的抑制。
代谢疾病中的屏障功能障碍
胃肠道微生物组与宿主组织的分界面是一个关键的信号枢纽，该分界面的破坏与不良代谢后果有关，过去的研究已经阐明了宿主微生物群落界面的作用，并确定肠上皮细胞不仅构成物理屏障，而且具有免疫特性。肠道菌群是肠道屏障破坏的关键因素，比如抗生素处理过的小鼠体内缺乏肠道菌群可以保护其免受HFD诱导的肠道通透性及其代谢后果。有些饮食干预诱导微生物组转变，例如给予益生菌制剂可以改善肠道屏障通透性；使用菌群调节化合物如小檗碱，可以直接或通过改变肠道菌群来改善肠屏障功能，减轻内毒素血症，改善高果糖玉米糖浆喂养大鼠引起的体重增加、血脂异常和NASH；胆汁酸补充对宿主也存在有益的代谢作用，小鼠补充UDCA可刺激上皮细胞迁移，保护肠道免受损伤，而UDCA和石胆酸的混合物可提高肠道屏障的完整性，从而改善高脂血症和肝脂肪变性。总之，对益生元、益生菌和微生物代谢物的动物研究有望增强肠道屏障的完整性，以对抗代谢性炎症，然而基于人类层面的研究证据仍然不足，未来的研究应侧重于治疗策略以弥补目前该领域的不足。
图1.代谢性疾病模型小鼠肠道屏障破坏。a | 小肠上皮细胞完整性由多种宿主外源性和内源性因素维持。外源性因素包括肠道微生物组和化合物（如肠道内膳食成分和微生物组衍生的代谢物）。健康的代谢状态主要通过高纤维饮食实现，肠道微生物通过直接机制调节肠道的完整性，如树突状细胞（DCs）从肠腔中摄取微生物抗原，触发RORγt依赖性细胞的活化和分化，导致粘液、抗菌肽（AMPs）和IgA分泌。另外，炎性小体对微生物代谢物的感知也会导致AMP的分泌。这些事件及耐受性免疫环境促进微生物群与宿主保持稳态。此外，微生物组通过间接信号如次级胆汁酸或芳基烃受体（AHR）激动剂维持肠道屏障功能。宿主内源性因素也决定肠道屏障的完整性，包括血液胰岛素血症，它通过脂肪酸合成酶（FAS）调节粘液分泌。b | 饮食、机械或遗传因素引起引起的生态失调可能通过增加脂多糖（LPS），驱动Toll样受体（TLR）信号传导导致代谢紊乱和通过粘液层降解或产生促动脉粥样硬化的化合物导致内毒素血症。这些事件伴随着肠道固有层细胞数量和细胞因子分布的改变。这与肠屏障破坏的促炎性变化促成代谢炎症相关。最后，宿主血糖通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）诱导屏障功能障碍.
宿主微生物组将源自饮食或营养不良的细菌群落异常肠道信号转导至局部免疫反应，从而导致屏障破坏，这种屏障破坏继而导致全身性慢性炎症和终末器官功能障碍，从而进一步诱发代谢性疾病。因此，它可能被认为是代谢性炎症的另一大打击（FIG.1）。
肠道细菌及其代谢物
肝脏是血液从门静脉流出肠的关卡，即使在健康状态下，肝脏也会面临来自肠道菌群及其代谢物的代谢压力，因此完整的肠上皮屏障可能保护肝脏免受过度的细菌感染。肥胖、T2D和NAFLD内毒素循环水平增加，可能说明脂肪变性肝脏清除细菌成分的能力受损。过多的PAMPs和细菌代谢物可能导致哺乳动物的代谢性炎症和疾病，内毒素血症是代谢性疾病的主要诱因。内毒素血症及其标志物（血清LPS和LPS结合蛋白升高）与肥胖、T2D风险增加有关，在NAFLD患者中，内毒素血症与肝脏炎症和纤维化程度直接相关。此外，也有研究突出了各种细菌代谢物在加重或调节代谢功能障碍中的作用。基于肽聚糖的细菌细胞壁成分通过刺激细胞内传感器NOD1和NOD2来调节炎症反应。HFD喂养的小鼠增加了循环NOD1激活剂的水平，向小鼠注射NOD1配体可诱导脂肪组织、肝脏炎症和全身胰岛素抵抗，而NOD1缺陷小鼠可防止肥胖诱导的炎症，而特定缺失NOD1的小鼠在造血细胞中显示脂肪组织浸润的促炎性巨噬细胞减少。
膳食营养素特别是磷脂酰胆碱、胆碱和肉碱，被肠道菌群代谢生成三甲胺，经含黄素的单氧合酶在肝脏转化为氧化三甲胺（TMAO），TMAO驱动炎症和血小板活化，TMAO水平升高可指示T2D与血糖控制、心血管并发症和NAFLD相关。其他细菌产物如SCFAs也具有代谢保护作用，SCFAs来源于复杂碳水化合物（如纤维）的发酵，成为协调宿主生理和疾病的关键因素，SCFAs可直接激活G蛋白偶联受体，抑制组蛋白去乙酰化酶，是肠上皮细胞的主要能量来源，其与G蛋白偶联受体的特异性结合使其发挥保护性免疫和代谢功能。肠道微生物在胆汁酸的合成和转化中起调节作用，进而通过作用于FXR和TGR5而影响代谢过程，如肝脂肪变性、脂肪组织褐变和胰岛素信号传导。此外，粪便中由必需氨基酸经细菌降解生成的苯乙酸与脂肪变性有关，苯乙酸通过增加支链氨基酸的使用来增加肝脏脂质积累。另外，也有研究发现细菌代谢物丙酸咪唑是影响胰岛素信号的一个因素。综上，饮食衍生分子和宿主衍生分子在细菌处理过程中生成的细菌结构成分和代谢物通过多种机制共同调节代谢炎症。
图2. 多重胃肠道打击导致代谢性疾病 | 肠道菌群受环境因素（如饮食和药物）和宿主因素（如肠道免疫系统和胰、胆分泌物）的调节。典型的西方饮食会改变肠道菌群的组成和功能，菌群失调可能是代谢性疾病的早期事件（1）。菌群失调和饮食因素可能引发肠道屏障功能障碍（2），这意味着进一步的胃肠道打击。这些肠道病变导致细菌代谢物易位（如苯乙酸盐、三甲胺（TMA）,丙酸咪唑或代谢异常介质）和病原体相关分子模式（PAMP，如脂多糖）通过诱导促炎细胞因子（如IL-1β）驱动慢性低度炎症。代谢性炎症与代谢失调是密切相关的疾病。例如，代谢性炎症（包括IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）升高促进胰岛素抵抗。因此，可以推测患病的肝脏清除来自门静脉的细菌和细菌代谢物的能力受损（3）。这是由于代谢性疾病的体循环和肠外组织中细菌基因和分子模式的存在。总的来说，肠道和肠道内的微生物群是代谢炎症和失调的驱动因素，这些是代谢疾病的重要特征，如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）及相关动脉粥样硬化。
小结
慢性炎症在代谢紊乱中的作用机制复杂多样，胃肠道及其菌群已成为代谢炎症和功能障碍的关键调节因子。未来的研究还需确定哪些细菌代谢物以及如何调节免疫代谢。作者提出“多重胃肠道打击导致代谢性疾病”的理论来解释代谢性疾病的发展（FIG.2）。营养不良和屏障功能障碍等会促进代谢性炎症并加剧代谢紊乱，这种级联反应与患有T2D和NAFLD的瘦型受试者相关，因为这些人群缺乏经典的无菌脂肪毒性炎症触发机制。在代谢性疾病背景下，由于无法鉴定或培养单一可用的病原体，过去借助特定病原体和疾病之间建立传统联系的科赫氏假设可能没办法沿用。这种情况会面临极大挑战，因为某些共生体可能会对寄主有害，但为什么这种病原体不会被免疫系统识别，它们如何驱动慢性炎症响应，以及LPS如何影响低度炎症，这种特异性的宿主免疫反应被认为是在自体免疫背景下由不同LPS亚型引起的。动脉粥样硬化中炎症靶点已成为研究热点，并可能成为未来其他代谢性疾病治疗的关键，在胃肠道的炎症起源部位进行干预可能更为合理。肠道菌群代谢在临床前环境中获得了良好发展势头，并为临床医生开辟了全新的途径。
参考文献
Herbert Tilg, Eran Elinav, et al.The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation, Nature Reviews Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41577-019-0198-4.
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