Gut: 饮食胆固醇通过调节肠道菌群和代谢产物来驱动脂肪肝相关的肝癌

饮食胆固醇通过调节肠道菌群和代谢产物来驱动脂肪肝相关的肝癌

2020年7月，香港中文大学等单位的研究人员在《Gut》上发表了题为“Dietary cholesterol drives fatty liver- associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites”的研究论文，阐述了膳食胆固醇在NAFLD–HCC发生中的作用及其相关的分子机制。

亮点概述：

· 高脂高胆固醇饮食（HFHC）自发并顺序诱导脂肪肝，脂肪性肝炎，纤维化和NAFLD-HCC的发展，而高脂低胆固醇饮食仅引起雄性小鼠肝脂肪变性。

· 饮食胆固醇诱导的NAFLD-HCC的形成与肠道菌群失调有关。

· 在NAFLD-HCC中发现肠道细菌代谢物改变，包括血清牛磺胆酸（TCA）增加和3-吲哚丙酸（IPA）减少。

· 无菌小鼠灌胃HFHC喂养小鼠的粪便，表现出肝脏脂质积聚、炎症和细胞增殖，与供体小鼠的现象一致。

· 抗胆固醇治疗恢复了饮食胆固醇引起的肠道菌群失调，并完全阻止了NAFLD-HCC的形成。

 研究背景   

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是代谢综合征的肝病表现，其涵盖了从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列肝脏病变。NASH可进展为肝硬化、晚期肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。脂质毒性驱动NASH，纤维化/肝硬化，甚至HCC的发展。在肝脂质种类中，胆固醇被认为是NASH发展中的主要脂毒性分子。尽管饮食中胆固醇对NASH进展的作用已有报道，但长期胆固醇治疗对自发性和进行性NAFLD-HCC发展的作用和致病基础尚不清楚。

肠道菌群与其宿主具有共生关系，并通过代谢大肠中的饮食成分（包括胆固醇）提供营养和能量。几项研究表明，肠道微生物组是一种环境因素，有助于NAFLD的发生及其向NAFLD-HCC的发展。微生物衍生的代谢物，例如胆汁酸、短链脂肪酸和三甲胺（trimethylamine），以及它们影响的信号传导途径，可能有助于NAFLD的发展。此外，饮食胆固醇对肠道菌群的影响也有报道。然而，肠道微生物群失调是否是饮食胆固醇诱导的NASH和NAFLD-HCC进展的原因或影响尚不清楚。

研究人员将高脂肪/高胆固醇（HFHC），高脂肪/低胆固醇（HFLC）或正常的食物（NC）饲喂C57BL / 6雄性幼鼠14个月，以确定饮食中胆固醇在脂肪变性、NASH、纤维化和随后的NAFLD-HCC演变中的作用。结果发现，饮食中的胆固醇可以自发诱导NAFLD-HCC的形成。与NC喂养相比，HFHC喂养的小鼠体重、内脏脂肪、肝脏重量和肝体重比显着增加, 此外，血清胆固醇、肝游离胆固醇和胆固醇酯、葡萄糖耐受不良和空腹胰岛素也显着增加。进一步检查肝脏切片、细胞因子谱、肝氧化应激等发现，以HFHC喂养的小鼠的非HCC肝组织中形成了NASH和纤维化，而HFLC饮食仅引起雄性小鼠肝脂肪变性。

为了阐明由饮食胆固醇形成HCC之前NAFLD的进展，研究人员接着监测了饲喂HFHC的小鼠的血清谷丙转氨酶（ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（AST），胆固醇，甲胎蛋白（AFP）和肝脏组织学变化。结果表明，用HFHC喂养的小鼠逐渐发展为脂肪变性，脂肪性肝炎，纤维化和NAFLD-HCC。

接着，研究人员对14个月龄的HFLC和HFHC喂养小鼠的粪便进行了16S rRNA基因测序, 探讨肠道微生物群在调节饮食胆固醇诱导的NAFLD-HCC中的潜在作用。发现高胆固醇饮食导致肠道微生物群失调和微生物色氨酸代谢受损。微生物群组成在脂肪变性、脂肪性肝炎和HCC阶段明显聚集。Mucispirillum，脱硫弧菌属（Desulfovibrio），厌氧棍状菌属（Anaerotruncus）和脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）依次增加；而双歧杆菌（Bifidobacterium）和拟杆菌属（Bacteroides）在用HFHC喂养的小鼠中耗竭，这在人类高胆固醇血症患者中得到证实。

为了揭示与肠道微生物组有关的代谢表型，这些表型可能与胆固醇诱导的NAFLD–HCC有关，研究人员随后通过液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学分析法对HFHC喂养和HFLC喂养的小鼠的血清进行了代谢分析。发现饮食中胆固醇引起的肠道细菌代谢物改变包括牛磺胆酸（TCA）增加和3-吲哚丙酸（IPA）减少。IPA抑制胆固醇诱导的脂质积累和细胞增殖，而TCA加重胆固醇诱导的甘油三酯在人正常永生化肝细胞系中的积累。表明胆固醇通过调节宿主血清代谢产物，至少部分地通过增加TCA和降低IPA来促进NASH-HCC进程。

接着，研究人员通过粪便微生物群移植（FMT）评估了胆固醇调节的微生物群在NAFLD-HCC中的直接作用，将喂食不同饮食的小鼠的粪便移植到无菌小鼠中。接收移植的小鼠表现出肝脏脂质积聚、炎症和细胞增殖，与供体小鼠的现象一致，表明饮食中胆固醇调节的菌群通过诱导代谢物改变来促进NAFLD和肝细胞增殖，从而有助于胆固醇诱导的NAFLD-HCC的形成。

最后，研究人员用降低胆固醇的药物阿托伐他汀（Atorvastatin）施用于HFHC喂养的小鼠。发现其可恢复胆固醇诱导的肠道菌群失调，并完全阻止NAFLD-HCC的发展。

总之，这项研究首次表明，长期高胆固醇饮食通过调节肠道微生物群，诱导雄性小鼠自发性和渐进性NAFLD-HCC的发展。胆固醇通过肠道菌群的改变诱导TCA增加和IPA降低，从而促进脂质积累和肝细胞增殖，导致NAFLD-HCC的发展。抗胆固醇治疗完全消除了饮食胆固醇诱导的NAFLD-HCC的形成。这项研究强调胆固醇抑制和控制肠道菌群及其相关代谢产物可能代表预防NAFLD-HCC的有效策略。

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