复制全肠内营养的日常饮食用于治疗活动期克罗恩病

作者：

王晓蕾

同济大学附属第十人民医院消化内科

本期导读

俗话说，“民以食为天”—— 这个观点无论在东西方都得到普遍认同。全肠内营养(exclusive enteral nutrition, EEN)对活动期克罗恩病(Crohn’s disease, CD)患者，尤其是青少年CD具有确定的诱导缓解作用，但其要求完全隔绝食物的方法却不被许多患者、甚至医生所接受。在欧美，医生接受管饲EEN治疗的比例不到4%。既能让患者进食又能达到治疗目的是一个美好的愿望，但与“没有做不到，只有想不到”不同，这个想法许多医生会有，但真正能做到却寥寥。一个简单而又难以回答的问题是，“你让病人吃什么？”

本研究正是基于这个想法，尝试以营养成分尽可能复制全肠内营养制剂的日常食物 (CD-TREAT) 治疗活动期CD，分别在健康志愿者、儿童CD以及模拟人类CD肠道菌群的大鼠动物模型上进行与EEN的疗效比较，更重要的是进一步探讨了两种治疗方法在肠道菌群以及代谢组学上的机制，并在动物模型中检测了回肠黏膜细胞因子的变化，从临床反应、患者接受度、不良反应和菌群机制多角度比较了CD-TREAT和EEN的相似度。尽管CD-TREAT的临床应用仍需进一步扩大样本进行验证，但本文对解决一个临床问题所采用的严谨的研究设计十分值得学习。

背景与目的

全肠内营养(EEN)是目前唯一确定可以治疗克罗恩病(CD)的饮食方法，但患者的接受度有限。本项研究旨在探索一种新的治疗CD的饮食疗法。

方法

CD-TREAT饮食

CD-TREAT是一种处方性的个性化饮食, 是在欧洲常用的模块化IBD (雀巢)饮食配方基础上，去除某些饮食成分(如麸质、乳糖和酒精)，匹配其他物质(大量营养素、维生素、矿物质和纤维)，用日常食物尽可能接近EEN成分进行复制。麦芽糊精作为一种人工葡萄糖聚合物，是EEN中常见的碳水化合物，在CD-TREAT中被淀粉含量高、纤维含量低的食品所取代。但约10%的食物淀粉能抵抗消化(即抗消化淀粉)到达结肠，这可能导致其与EEN对肠道菌群的影响有所不同。复合维生素片用以代替EEN中微量元素的补充 (菜单举例如下图)。

一男性15岁的CD患者，身高170cm，体重48kg，其CD-TREAT饮食的菜单

所有乳制品都不含乳糖；所有谷类食品都不含麸质

健康志愿者的随机对照试验(RCT)

25名健康成人(>18岁)参加了实验。排除标准：无急慢性疾病；入选标准: 1月内体重保持稳定(±2kg)、无消化道手术史、3月内无抗生素和激素使用史。患者随机分配至EEN或CD-TREAT治疗7天，之后进行14天清脱期使肠道菌群恢复到基线状态，然后进行第二轮的饮食治疗7天。在每种饮食前后均进行粪便微生物组和代谢组的检测。

动物实验

选取Piebald-Virol-Glaxo背景、有肠道炎症的、成年(36-40w大小)异源性HLA-B27 (B27)和HLA-B7(B7) 转基因大鼠进行研究。B27模型具有全消化道炎症，包括回肠，广泛应用于IBD的研究，包括EEN的干预。其肠道菌群与人类CD的肠道菌群相似，如变形杆菌增加和厚壁菌减少。而B7无肠道炎症，作为对照组。B27接受EEN、CD-TREAT或标准食物4周后宰杀，B7接受标准饮食。干预前及干预后每周留取粪便。检测粪便、回盲部和结肠肠腔的粪便菌群和代谢组学改变，并测定SCFA和支链脂肪酸的含量，以及大鼠回肠黏膜细胞因子表达。

活动期CD患者的开放性试验

五名活动期CD儿童 (6-15岁，PCDI>15岁) 接受CD-TREAT治疗8周，第2周进行电话随访，第4、8周进行访视。在任何时间点疾病活动性加重、或在第4周时仍无改善者，均停止CD-TREAT治疗；有临床反应的患者但未达到临床缓解者继续应用至第8周。评估其疾病临床活动性和粪钙卫蛋白(FC)。主要治疗目标为第8周时临床有反应(wPCDI下降≥17.5)、或达临床缓解(wPCDI<12.5); 次要目标为粪钙卫蛋白(FC)、血清白蛋白和CRP下降。

结果

与EEN相比，健康成人更容易接受和坚持CD-TREAT。CD-TREAT具有与EEN相似的诱导治疗效果，两者在粪便菌群成分、代谢组学、平均总硫化物(增加，133.0±80.5 vs 54.3±47.0 nmol/g)、pH (增加，1.3±0.5 vs 0.9±0.6)、短链脂肪酸醋酸酯 (减少，27.4±22.6 vs 21.6±20.4 mmol/g)、丙酸(减少，5.7±7.8 vs 5.2±7.9)和丁酸(减少、7.0±7.4 vs 10.2±8.5)的变化均相似。在大鼠模型中，CD-TREAT和EEN产生类似的细菌负荷变化(下降，0.3 ± 0.3 log10 16S rRNA基因拷贝数/克)、SCFA、菌群改变和回肠炎的严重度变化(平均组织学评分下降，EEN为1.5 [P=.015]，CD -TREAT为1.0 [P=.044] vs 正常饮食)。在5名接受CD -TREAT治疗的儿童中，4名(80％)有临床反应，3名(60％)达到缓解期，同时FC下降 (平均下降918 ±555mg/kg, P=0 .002)。

结论

CD-TREAT可以复制EEN的肠道菌群变化，减少肠道炎症，耐受性良好，对活动CD患者可能有效。

ClinicalTrials.gov, numbers NCT02426567 and NCT03171246.

进一步研究方向

作为一项探索饮食疗法对CD治疗作用的临床研究，本文在设计上兼顾了临床疗效评估以及肠道菌群和代谢组学机制的分析，在方法学上具有很大的借鉴价值。但在判断EEN和CD-TREAT治疗干预之间的等效性上，仍需在更大样本量的青少年CD患者中进行验证，并且在成年CD患者中的作用也值得进行相关的随机对照研究。

文献来源

Svolos V,et al. Treatment of Active Crohn's Disease With an Ordinary Food-based Diet That Replicates Exclusive Enteral Nutrition. Gastroenterology. 2019 Apr; 156 (5):1354-1367.e6. PMID:30550821 DOI:10.1053/j.gastro.2018.12.002