【国外经典文摘】人体营养中的甜菜碱（上）

斯图亚特克雷格

《The American Journal of Clinical Nutrition 》在2004年在刊登了一篇名为“Betaine in human nutrition”的评论文章，文章中阐述了甜菜碱的主要生理作用是作为渗透物和甲基供体（转甲基化）。作为渗透剂，甜菜碱可保护细胞、蛋白质和酶免受环境压力（例如：低水，高盐度或极端温度）。作为甲基供体，甜菜碱参与蛋氨酸循环 - 主要在人肝脏和肾脏中。饮食中甲基摄入不足导致许多重要途径的低甲基化，包括：

1）血浆同型半胱氨酸浓度升高和血浆中甲硫氨酸浓度降低所致的肝蛋白（甲硫氨酸）代谢紊乱; 

2）肝脏脂肪代谢不足导致脂肪变性（脂肪过多）积累和随后的血浆血脂异常。肝脏代谢的这种改变可能导致各种疾病，包括冠状动脉，脑，肝和血管疾病。甜菜碱已被证明可以保护内部器官，改善血管危险因素，并提高性能。正在开发食品中甜菜碱含量的数据库，以与人口健康研究相关联。越来越多的证据表明，甜菜碱是预防慢性病的重要营养素。

一、甜菜碱

甜菜碱存在于微生物，植物和动物中，是许多食物的重要组成部分，包括小麦，贝类，菠菜和甜菜。甜菜碱是两性离子季铵化合物，也称为三甲基甘氨酸，甘氨酸甜菜碱，lycine和oxyneurine。它是氨基酸甘氨酸的甲基衍生物，具有式（CH₃）₃N⁺CH₂COO^- ，分子量为117.2，并且其特征在于甲胺。因为它有3个化学反应性甲基。甜菜碱最初是在19世纪的甜菜汁中发现的，随后在其他几种生物中被发现。甜菜碱的生理功能是作为有机渗透压剂保护应激下的细胞或通过甲基转移作为甲基的分解代谢来源用于许多生物化学途径。

甜菜碱在植物和微生物中的主要作用是保护细胞免受渗透性失活。接触到干旱、高盐度或温度胁迫引发线粒体中的甜菜碱合成，导致其在细胞中积累。甜菜碱是一种兼容的渗透剂，可增加细胞的水分保留，取代无机盐，并保护细胞内酶免受渗透诱导或温度诱导的失活。例如，菠菜在盐渍土壤中生长，并且甜菜碱可以以高达鲜重的3％的量累积。这使得叶绿体能够在高盐度下进行光合作用。

甜菜碱已被用作动物营养中的膳食饲料补充剂超过50年，这种用途为人类营养提供了有用的见解。甜菜碱作为渗透剂添加到养殖鱼饲料中，以保护鱼免受从低盐度到高盐度的压力。当暴露于渗透胁迫时，鲑鱼肝线粒体会积极摄取甜菜碱，如果不存在甜菜碱，代谢活性将大大降低。甜菜碱可保护小鸡肠道细胞免受球虫感染，缓解症状并改善表现。球虫病影响肠道离子平衡和肠道形态，导致消化不良，吸收不良和脱水。作为甲基供体，甜菜碱提供一碳单位，可以节省最佳营养所需的膳食蛋氨酸和胆碱的量。例如，甜菜碱可以改善生长和食物利用效率，减少猪和小鸡的体脂肪。

人类从含有甜菜碱或含胆碱化合物的食物中获得甜菜碱。甜菜碱以不同的量存在于食物中，通常与生长和渗透胁迫条件有关。表1中显示了甜菜碱含量高的食物的一些例子，我们估计（SAS Craig，Danisco USA Inc，未发表的观察，2004）甜菜碱的膳食摄入量平均为1克/天至2.5克的高度。 / d（适合全麦和海鲜的饮食）。胆碱的主要代谢命运是通过两步法（图1）通过肝脏和肾脏中不可逆的氧化成甜菜碱。首先，胆碱被酶胆碱脱氢酶氧化成甜菜碱醛。该酶还可以在NAD⁺ 存在下将甜菜碱醛转化为甜菜碱。胆碱脱氢酶活性发生在内膜基质侧的线粒体中。然后是甜菜碱醛通过线粒体和胞质溶胶中的NAD⁺依赖性酶甜菜碱醛脱氢酶氧化成甜菜碱。膳食胆碱的剩余部分用于制备乙酰胆碱和磷脂，例如磷脂酰胆碱。据估计，正常食物的饮食可以提供1克胆碱/天。

已经开发了美国农业部食品中胆碱和甜菜碱含量的数据库。当分析不同来源的个别食物和使用不同的烹饪方法时，发现食物的甜菜碱含量会有所不同;例如，沸腾导致甜菜碱损失最大。综合数据库将更准确地确定甜菜碱的膳食摄入模式，并可用于流行病学研究，以确定与降低疾病风险的任何相关性。早期的研究假设红葡萄酒和全谷物中的甜菜碱可以预防冠状动脉疾病。因此，美国农业部数据库被视为进一步研究的重中之重。甜菜碱也可作为补充剂添加到饮食中。它是甜菜的主要含氮成分，通过水基色谱分离和结晶从糖蜜中商业提取。

一、甜菜碱在肠道的吸收和代谢

已经在从细菌到脊椎动物的许多生物体中描述了甜菜碱的细胞吸收。累积是通过活性Na⁺ 或Cl^- 耦合和被动Na⁺ 独立转运系统。作为N-甲基化氨基酸，甜菜碱是以甜菜碱为主的氨基酸转运系统转运-氨基丁酸转运和氨基酸转运系统A转运。动物研究显示，通过十二指肠在小肠中快速餐后吸收甜菜碱。

人体对甜菜碱摄入的研究显示出快速的吸收和分布，在1-2小时血清甜菜碱峰值增加。人血清中静息浓度的甜菜碱范围为= 20至70μmol / L，糖尿病受试者的浓度相似，但肾病患者的浓度相似。在人类和动物新生儿中发现了高浓度的甜菜碱，可能是因为胆碱代谢。甜菜碱主要通过代谢消除，而不是排泄，即使在100 mg / kg体重的相对高剂量下也是如此。然而，在患有肾病或糖尿病的受试者中，甜菜碱的尿排泄增加。亚急性和亚慢性大鼠研究确定甜菜碱在研究的所有剂量中都是无毒的（饮食的0-5％）。在高剂量时，红细胞生理受到轻微干扰，研究之间的发现变化被解释为食物配方的差异。作者得出结论，甜菜碱在每日摄入量为9-15克（平均12克）时是安全的。

甜菜碱通过一系列酶反应分解代谢，这些酶反应主要发生在肝和肾细胞的线粒体中。这些转甲基化反应涉及在重要的生物过程中通过甲硫氨酸循环（图1）转移甲基（一个碳）基团。同型半胱氨酸向甲硫氨酸的转化对于保存蛋氨酸，解毒高半胱氨酸和产生S-腺苷甲硫氨酸（SAM）非常重要。升高的总高半胱氨酸浓度和低SAM浓度与慢性疾病相关（稍后详细讨论）。由高半胱氨酸形成甲硫氨酸可以通过甜菜碱或通过5-甲基四氢叶酸（CH₃-THF）发生。动物研究表明，两种途径同样重要，甜菜碱是一种重要的甲基化剂。甜菜碱通过酶甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）转移甲基，成为二甲基甘氨酸。CH₃-THF反应利用酶甲硫氨酸合酶将甲基转移至辅因子钴胺素（维生素B₁₂），形成甲基钴胺素。然后甲基钴胺素将甲基转移至高半胱氨酸以形成甲硫氨酸。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）参与从亚甲基-THF重整CH₃-THF。此外，同型半胱氨酸可通过转硫作用代谢，形成胱硫醚。这是由胱硫醚f3-合成酶（CBS）催化的，它利用维生素B₆（吡哆醇）作为辅助因子。

BHMT，以前称为甜菜碱转甲基酶，是一种扭曲桶状的锌金属酶，最适pH为7.8，发生在人体肝脏，肾脏和视神经晶状体中。当大鼠喂食添加甜菜碱或胆碱的饮食时，肝脏BHMT浓度增加，显示甜菜碱分解代谢的适应性变化。BHMT在人类，猪和大鼠的肾皮质和肝细胞中表达。甜菜碱可增加健康成人的血清蛋氨酸，转甲基化率，同型半胱氨酸重甲基化和蛋氨酸氧化。注射甜菜碱的动物显示红细胞SAM中的剂量依赖性增加 - 在许多重要途径中的直接甲基供体，包括蛋白质，肌酸，磷脂，激素，多胺，肉毒碱，肾上腺素和DNA甲基化的合成。因此，转甲基化代谢途径与胆碱，甜菜碱，甲硫氨酸，CH₃-THF和维生素B₆和B₁₂紧密相连，在同型半胱氨酸形成甲硫氨酸时相交。扰乱这些途径之一的代谢导致其他途径的代偿性变化。例如，亚甲基-THF可以通过丝氨酸或甜菜碱再生代谢物二甲基甘氨酸，肌氨酸和甘氨酸。

三、甜菜碱—渗透溶质

如果甜菜碱不是分解代谢的，则它用作有机渗透剂。细胞水合状态的调节以及细胞体积对于维持细胞功能是重要的。敏感的代谢途径包括蛋白质周转，氨基酸和氨代谢，碳水化合物和脂肪酸代谢，质膜转运，胆汁排泄，pH控制和基因表达。细胞通过积累低分子量无机离子（例如钠，钾和氯）和有机渗透物（例如甲基化胺，某些氨基酸和糖醇）来适应外部渗透胁迫。然而，细胞内无机离子浓度的增加受到限制，因为它们对蛋白质结构和酶功能具有不稳定作用。甜菜碱对细胞代谢无干扰，与酶功能高度相容，并在不同生物和动物组织中的不同应激下稳定细胞代谢功能。机理研究表明，很少或没有约束力甜菜碱对蛋白质表面的影响，允许细胞控制水的表面张力而不影响环境的离子强度，例如脂肪酶的稳定化。甜菜碱是研究白蛋白水合作用最有效的渗透剂，在蛋白质周围形成几乎完整的单层水，甜菜碱可以维持血红蛋白溶剂化。

甜菜碱的渗透物功能有很多例子。它从外源性而不是从头合成积聚在肾脏中以保护细胞免受高浓度电解质和尿素的影响。甜菜碱通过肿瘤坏死因子释放调节渗透压肝巨噬细胞（kupffer细胞）的免疫功能，吞噬，抑制前列腺素的形成和环氧合酶2的表达。它调节水平衡和肠上皮细胞的运动。甜菜碱通过构象变化调节红细胞（红细胞）膜ATP酶，从而导致细胞体积控制。它可以保护骨骼肌肌球蛋白ATP酶，并防止尿素引起的肌球蛋白结构变化。甜菜碱还在体外保护早期植入前胚胎，并防止由猪肺动脉内皮细胞中的高渗应激引起的细胞凋亡（程序性细胞死亡）。因此，这种对压力的渗透适应有助于各种细胞和器官继续发挥作用并防止过早凋亡。

四、甜菜碱对肝脏健康的影响

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个相对较新的术语，描述了从单纯性脂肪变性（脂肪堆积）到脂肪性肝炎（脂肪性炎症），纤维化（过度纤维组织）和肝硬化（严重肝损伤）的肝脏病变的进展范围。NAFLD影响20%的全球普通人群、50%的糖尿病受试者、50%的受试者和90%的病态肥胖者。它现在被认为是代谢综合征的肝脏表现。肝脏转甲基化的改变可能导致各种疾病，包括冠状动脉、脑、肝和血管疾病。肝脏脂肪变性（脂肪肝）的一种表现是肥胖，高脂肪饮食，胰岛素抵抗，糖尿病，饮酒和其他肝脏损害的常见结果。

甜菜碱是一种脂质体，能够预防或减少肝脏中脂肪的积累。对健康和糖尿病动物的研究表明，高脂肪饮食会导致肝脏脂肪变性，这可通过摄入甜菜碱或胆碱来预防。肝脏脂肪变性也是由于仅含蔗糖的饮食或脂肪和脂肪含量低的饮食。甜菜碱可以预防和治疗大鼠肝硬化，在喂食高胆固醇饮食的大鼠中动员肝脏胆固醇和磷脂，治疗高脂血症，并用于肉毒碱的合成。膳食甜菜碱通过磷脂酰乙醇胺的甲基化增强VLDL的分泌，形成磷脂酰胆碱。磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶敲除小鼠尽管摄入了推荐的胆碱摄入量，但仍会出现肝脏脂肪变性和胆碱代谢物浓度异常。这突出了SAM途径对维持肝脏健康的重要性。关于甜菜碱的亲脂性质的一个假设是它含有一个亲电子甲基，可以改善由还原和氧化应激引起的病理状态。

患有糖尿病的人表现出肝脏脂肪变性，早期研究表明饮食中的甜菜碱能改善肝功能，包括血浆胆固醇和脂质轻微下降，血浆胆红素显着下降，肝脏大小减少，糖尿病控制更好。几条评论建议使用甜菜碱治疗NAFLD，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一项1年的初步研究显示：甜菜碱（20 g / d）安全且耐受性良好，可导致NASH患者显着的生化和组织学改善。这包括肝脏酶（天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶）的血清浓度，脂肪变性，坏死性炎症分级和纤维化阶段的改善。NASH患者补充甜菜碱葡萄糖醛酸（与二乙醇胺葡萄糖醛酸和烟酰胺抗坏血酸联合使用）可降低肝脏脂肪变性，并显着降低肝转氨酶（丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶和“β-谷氨酰转移酶”）。

甜菜碱保护大鼠肝脏免受氯仿，脂多糖，甲氨蝶呤和四氯化碳等毒素的影响。具体作用包括减少肝脏脂质沉着和坏死、改善线粒体、粗面内质网、高尔基复合体和核DNA的形态；增加BHMT和SAM;并减少丙氨酸氨基转移酶。甜菜碱还通过抑制促凋亡的线粒体途径来防止胆汁诱导的细胞凋亡。共同给予等摩尔剂量的甜菜碱可以减轻与烟酸治疗相关的肝毒性风险，因为烟酸分解代谢导致对甲基的高需求，导致SAM的肝浓度降低。甲基缺乏也可能通过改变骨骼肌的膜特性而导致烟酸诱导的胰岛素抵抗。

乙醇喂养可以影响动物体内的几种肝酶，包括降低蛋氨酸合成酶活性。这导致BHMT活性增加以维持正常浓度的肝SAM。甜菜碱补充酒精喂养的动物预防和部分逆转酒精性脂肪肝，降低同型半胱氨酸和Sadenosylhomocysteine（SAH）浓度，内质网应激和肝损伤、防止乙醇诱导的CH₃-THF（甲基叶酸捕获剂）的积累、保护红细胞膜、并防止维生素A耗尽和过氧化损伤。乙醇诱导的肝脏SAH浓度升高抑制了磷脂酰乙醇胺甲基转移酶的活性，磷脂酰乙醇胺甲基转移酶是达到足够浓度的磷脂酰胆碱所必需的。这种抑制可以减少VLDL合成和肝脏中三酰基甘油的转运，因此至少部分地解释了由于乙醇喂养引起的肝脏脂肪变性。甜菜碱对SAM与SAH比例的升高可以改善乙醇和高脂饮食引起的信号传导和基因组低甲基化。SAM目前成功用于治疗肝脏疾病和其他疾病，甜菜碱可能是一种替代疗法。

慢性肝病患者中血清同型半胱氨酸水平升高，高剂量的叶酸，维生素B12和维生素B-6常常无法使同型半胱氨酸浓度正常化。此外，由于BHMT活性增加，甜菜碱代谢物（二甲基甘氨酸和肌氨酸）的血浆浓度增加。然而，肝硬化大鼠肝脏中BHMT酶活性降低，这可能解释肝硬化患者血浆同型半胱氨酸浓度升高。最近社论提出“未来的研究应该关注胆碱的膳食含量以及补充胆碱或甜菜碱将恢复同型半胱氨酸甲基化所必需的细胞内甜菜碱浓度的可能性。