朱文青教授团队：莫雷西嗪对房颤的干预作用如何？答案来了

栏目介绍

彤心飞传是由天津医科大学第二医院心脏科刘彤教授和郑州大学附属洛阳中心医院心内科谷云飞共同推出的一档心血管前沿文献速读栏目。每期精选国际顶级期刊心血管领域的最新文献进行深度呈现，以期让国内相关专业人员可以同步跟踪学科进展，了解前沿动态资讯，获取最新研究结论。

心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是临床上最常见的一种心律失常，它的治疗主要包括药物治疗和导管消融两种手段，导管消融只能治愈部分房颤患者，而药物治疗始终贯穿房颤的治疗全程。药物治疗主要包括抗凝药物和抗心律失常药的应用。抗心律失常药物的应用旨在维持心脏生理节律，抑制异常节律带来的心功能恶化。然而，抗心律失常药却因为临床安全性问题，其使用受到了限制，目前临床上亟待寻找更加合适的治疗抗心律失常药物。

在心肌细胞动作电位0相，钠通道激活后很快会失活。在生理状态下，有很少数的钠通道激活后不完全失活，即钠通道关闭不完全，而出现钠离子的少量持续内流，称为晚钠电流（I_NaL）。生理状态下，它参与动作电位的平台期，对动作电位影响不大。但在病理状态下，I_NaL可出现不同程度增强，延长动作电位时程、引发钙超载，导致早后除极和迟后除极现象，进而可触发心律失常。

近年来，许多研究结果表明，I_NaL的增强与房颤的发生发展密切相关。有学者将兔的离体心脏暴露于低浓度的I_NaL激动剂海葵毒素Ⅱ（ATXⅡ）中能提高房颤的诱发率，而将心脏暴露于高浓度ATXⅡ中能使心脏自发发生房颤[9]。相较于窦律患者，房颤患者心房肌细胞的I_NaL密度增加约26%。应用特异性I_NaL阻滞剂GS-967可抑制实验动物猪在心包内注入乙酰胆碱再注入肾上腺素诱发的房颤，所以I_NaL抑制剂有望成为治疗房颤的新靶点。

莫雷西嗪（Moricizine），又称乙吗噻嗪，是一种吩噻嗪衍生物。根据Vaughan-Williams分类，莫雷西嗪能够减少动作电位快钠电流内流，属于Ⅰ类抗心律失常药物。莫雷西嗪于1990年被美国FDA批准应用于治疗危及生命的室性心律失常，后临床上多用于控制室性早搏与室性心动过速。

上海复旦大学附属中山医院既往的临床应用中发现，莫雷西嗪也能治疗部分房性心律失常。近年来，该中心招募212例阵发性房颤患者进行前瞻性队列研究结果证实，莫雷西嗪能在不影响患者窦性心律的前提下，显著降低患者房颤发生率和房颤负荷。

由此可见，莫雷西嗪对阵发性房颤具有一定疗效，不同患者有良好的耐受性，有望作为房颤防治药物的新选择。莫雷西嗪对钠通道的慢失活门作用大于快失活门，但尚未有研究针对莫雷西嗪对I_NaL的作用进行直接验证。

基于莫雷西嗪能治疗房颤的临床现象和既往国内外的研究结果，上海复旦大学附属中山医院朱文青教授团队提出科学假说：莫雷西嗪能抑制心房肌细胞的晚钠电流，从而起到抑制房颤发生的治疗效果。

研究方法

本研究采用6-8周C57Bl/6小鼠，将充满血管紧张素II（Ang II）或生理盐水的小型微量渗透泵植入小鼠背部皮下，持续作用28天增加房颤的诱发率。小鼠随机分为3组，生理盐水对照组、Ang II模型组和Ang II+莫雷西嗪治疗组。

造模28天后，我们通过尾静脉注射乙酰胆碱氯化钙混合物诱发房颤的发生，并连接体表心电图观察小鼠的心律变化。小鼠心房肌细胞采用酶消法急性分离获得，分离的单个心房肌细胞在6小时内可供全细胞膜片钳的电压钳模式检测其晚钠电流密度。小鼠左右心房肌组织在分离后提取蛋白，可供Werstern-blot检测离子通道蛋白表达分析。

研究结果

1莫雷西嗪对正常心房肌细胞晚钠电流的影响

正常成年小鼠心房肌细胞的基线I_NaL的电流密度为0.31±0.02 pA/pF（n=8），灌流3 nM ATX II作用10分钟稳定后，I_NaL的电流密度扩大到1.44±0.03 pA/pF。灌流莫雷西嗪30μM作用10分钟稳定后，心房肌细胞I_NaL的电流密度减小到0.56±0.02 pA/pF（图1）。

同时计算I_NaL曲线中同步记录的I_NaP减小比例，可得30μM莫雷西嗪使I_NaP的电流密度缩小到了基线电流的35.13±3.84%，等同于标化的阻滞程度为64.88±3.82%（图2）。

这些结果说明，ATX II也能明显扩大心房肌细胞的I_NaL，而莫雷西嗪同样能明显缩小心房肌细胞被ATX II扩大的I_NaL，且它同时也发挥了对I_NaP的明显抑制作用。

图1莫雷西嗪对正常小鼠心房肌细胞晚钠电流的影响

A：心房肌细胞干预前后三组I_NaL代表图；

B：心房肌细胞干预前后三组I_NaL的电流密度统计图；

注：CON：基线组；ATXⅡ：基线加ATX II干预组；ATX II+Moricizine：

基线加ATXII再加Moricizine干预组。n=8个细胞，来自6只小鼠。

图2莫雷西嗪对正常小鼠心房肌细胞峰钠电流的影响

A：心房肌细胞干预前后三组I_NaP代表图；

B：心房肌细胞干预前后三组I_NaP的电流标化统计图；

注：CON：基线组；ATXⅡ：基线加ATX II干预组；ATX II+Moricizine：

基线加ATX II再加Moricizine干预组。n=8个细胞，来自6只小鼠。

2莫雷西嗪对Ang II诱发房颤模型小鼠的干预作用

2.1莫雷西嗪能缩小Ang II导致的左房扩大和心重体重比增加

莫雷西嗪治疗对Ang II介导的心脏结构和功能改变的影响如下：超声心动图评估显示（表1，图3），Ang II 750ng/kg/min缓释给药4周导致左房内径显著增大，而左心室内径、容积和射血分数均无明显变化。莫雷西嗪能抑制Ang II介导的左房扩大（p<0.05），但对左室结构和功能不产生影响。

接下来，我们测量了小鼠的体重和心脏的重量，Ang II能引起小鼠心重体重比增加，而莫雷西嗪的治疗减轻了这个结果（p<0.05）。以上结果表明，莫雷西嗪治疗可减少Ang II引起的左房扩大和心肌肥厚。

表1三组小鼠的心脏彩超结果

LVESD，左室收缩末内径；LVEDD，左室舒张末内径；LVESV，左室收缩末容积；LVEDV左室舒张末容积；LVEF，左室射血分数；FS，短轴缩短率；CO，心输出量；LAD，左心房内径；数据用均数±标准差表示；n=9只鼠。

图3莫雷西嗪能减轻Ang II引起的心脏结构改变

图A三组小鼠左室胸骨旁长轴上测量的M超代表图；

图B三组小鼠左室胸骨旁长轴上左房代表图；

图C三组小鼠心脏彩超LVEF统计图；

图D三组小鼠心脏彩超LAD统计图；

图E三组小鼠心重体重比统计图；

注：A、B图右侧的比例尺为距离单位mm，左侧的比例尺为对比强度；数据用均数±标准差表示；C、D图n=9只小鼠；E图生理盐水对照组11只，Ang II组17只，Ang II+莫雷西嗪组16只小鼠。

2.2莫雷西嗪能减小Ang II诱导的房颤发生率和维持时间

采用Ach-CaCl2混合液静脉滴注诱导房颤，记录小鼠基线及药物诱发后的体表心电图以评估房颤易感性和持续时间（图4-A）。在三组小鼠的基线心电图记均未出现自发性房颤或其他房性心律失常。

生理盐水对照组小鼠房颤发生率为33%，Ang II组的小鼠房颤发生率为82%，较生理盐水对照组显著增加。而与Ang II组小鼠相比，莫雷西嗪治疗组小鼠只有40%发生房颤，房颤发生率较Ang II组明显降低（图4-B）。

此外，Ang II组小鼠房颤持续时间较对照组显著增加，而莫雷西嗪则同样减少了Ang II诱导房颤的持续时间（图2-B）。这些结果表明，莫雷西嗪降低了Ang II导致的房颤易感性和房颤的持续时间。

图4莫雷西嗪能减轻Ang II诱导的房颤易感性和持续时间

图A三组小鼠药物诱发房颤后的体表心电图代表图，第三行Ang II+莫雷

西嗪组代表图左侧为窦性心律，中间一段为房颤发作，右侧为恢复窦律；

图B三组小鼠房颤诱发率统计图；

图C三组小鼠房颤发作时间统计图，对照组n=4只鼠，Ang II组n=14只

鼠，Ang II+莫雷西嗪组n=6只鼠。

3.1莫雷西嗪能减小Ang II导致的左右心房I_NaL扩大

I_NaL在房颤的发生发展中起重要作用。本部分实验结果显示，与生理盐水对照小鼠相比，Ang II组小鼠左心房肌细胞的I_NaL密度显著升高（图5-A和B），莫雷西嗪治疗组能使升高的I_NaL密度恢复到正常水平（0.54±0.06 vs 0.40±0.07 pA/pF，n=8，p<0.05）。

此外，与生理盐水对照组相比，Ang II组小鼠右心房I_NaL电流密度也发生了显著增加（图3-C和D），莫雷西嗪治疗组小鼠右心房肌细胞的I_NaL电流密度虽然仍明显高于生理盐水对照组，但相比Ang II组也有显著的降低（1.23±0.32 vs 0.61±0.09 pA/pF,n=8，p<0.05）。

图5三组小鼠左右心房肌细胞晚钠电流对比

图A三组小鼠左心房肌细胞I_NaL代表图，每组细胞膜电容均为50pF；

图B三组小鼠左心房肌细胞I_NaL统计图；

图C三组小鼠右心房肌细胞I_NaL代表图，每组细胞膜电容均为30pF；

图D三组小鼠右心房肌细胞I_NaL统计图；

注：数据用均数±标准差表示；每组n=8个细胞，来源于4-6只小鼠。

3.2莫雷西嗪对心房和HL-1细胞Nav1.5表达的影响

我们检测生理盐水对照组、Ang II组和莫雷西嗪治疗组小鼠左、右心房Nav1.5的表达。结果显示，在左心房（图6-A、B）和右心房（图6-C、D）中，Ang II和莫雷西嗪对Nav1.5蛋白的表达均没有影响，这表明莫雷西嗪虽然抑制了双侧心房中Ang II介导的I_NaL增强，却没有改变Nav1.5的表达。

在HL-1细胞中，对照组、Ang II刺激组和莫雷西嗪共处理组的Nav1.5表达相似（图6-E、F）。因此，在HL-1细胞中，Nav1.5蛋白的表达也不受Ang II和莫雷西嗪的影响。

图6莫雷西嗪对心房和HL-1细胞Nav1.5表达的影响

图A-B三组小鼠左心房Nav1.5表达代表图及统计图；

图C-D三组小鼠右心房Nav1.5表达代表图及统计图；

图E-F对照组、Ang II组和莫雷西嗪共处理组HL-1细胞Nav1.5表达代

表图及统计图；

注：数据用均数±标准差表示；每组n=5个样本。

该研究表明，莫雷西嗪在急性干预时，能抑制小鼠心房肌细胞增大的晚钠电流。莫雷西嗪的长期作用不改变Nav1.5蛋白的表达，但可以通过抑制Ang II导致的晚钠电流增加，从而缓解Ang II带来的心房电重构，抑制房颤的发生和维持。

专家简介

朱文青，复旦大学附属中山医院心内科主任医师，教授；博士生导师。担任复旦大学上海医学院诊断学系主任；中山医院诊断学教研室主任；中山医院房颤中心主任；心脏介入中心副主任；心脏节律亚专科主任。美国心律学会Fellow。兼任学术职务：中国房颤中心联盟副主席，中国医药教育学会心血管病专业委员会副主任委员；上海市心律学学会副主任委员；上海卒中学会心血管内科分会副主任委员；中华医学会心电生理与起搏分会常务委员；中华医学会心电生理与起搏分会电生理学组副组长；中国医师协会心律学专委会常务委员；中国生物医学工程学会心律分会常务委员；中国卒中学会心血管内科分会常务委员兼副秘书长；中国医疗保健国际交流促进会心律与心电分会常务委员；中华医学会内科学分会委员。担任《中华心律失常学杂志》等杂志的编委。擅长于经导管射频消融术治疗各种类型的快速性心律失常，主治病例数万例，年介入治疗近千例，其中年房颤手术量300余例。在临床上主要从事心律失常，高血压病，心力衰竭，冠心病以及各种类型心肌病等疾病的诊疗和科研工作，尤其是疑难的心血管病。多次获得国家自然科学基金和上海市科委课题及相关国内外研究机构的基金。在国家级核心专业刊物上以第一作者名义发表论文100余篇论文（其中SCI论文20余篇，第一作者或通信作者）；参与编写、副主编和主编教材及参考书籍二十余本。

参考文献 共1篇

[1]J Thorac Dis.2022 Jun;14（6）:2187-2200.doi:10.21037/jtd-22-534.

仅供医学人士参考