肺癌专栏| 肺癌怎么选择靶向药

6. 色瑞替尼，（Zykadia）

Zykadia是ALK抑制剂，于2014年被美国FDA批准治疗ALK阳性（EML4-ALK基因融合突变）晚期已转移非小细胞肺癌。Zykadia可以抑制蛋白激酶ALK，IGF-1R和ROS1的活性，这些蛋白在非小细胞肺癌大多会表达异常。

Zykadia对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的癌细胞有抑制作用，能够克服crizotinib耐药性。 适应ALK阳性转移性非小细胞肺癌。

这是一个晚期非小细胞肺癌患者（携带ALK基因重排突变）在接受Zykadia治疗前后的PET Scan图。 治疗前，患者的状态极其严重，肿瘤组织（左图中肺部黑色部分）几乎充满了整个胸腔；但是在接受Zykadia治疗3.5周后，通过右图可以发现，胸腔中几乎所有主要肿瘤病灶都已消失，仅剩下若干大幅缩小的肿瘤病灶（右图中肺部黑色部分）。这项数据发表在新英格兰医学杂志上。详情请点击文末参考文献。

因此，对于携带EML4-ALK基因融合突变、ALK/IGF-1R/ROS1基因表达异常的肺癌患者，可以考虑色瑞替尼，（Zykadia）

7.  雷莫芦单抗 （Cyramza）

Cyramza在2014年陆续被美国FDA批准治疗胃癌，结直肠癌和非小细胞肺癌。

由于肿瘤组织的增大都会经历angiogenesis的过程，即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。参见下图：

Cyramza是一种单克隆抗体药物，它主要通过和血管内皮生长因子受体（VEGFR2）结合，抑制肿瘤周边的新血管生成，抑制肿瘤的营养供给，进而达到抑制肿瘤增殖的效果。

所以Cyramza对于大多数肺癌患者都是一种可以选择的药物。

8. 奥斯替尼（AZD9291，Tagrisso )

Tagrisso 被国内患者熟知为9291，是第三代酪氨酸激酶抑制剂，于2015年11月份被美国FDA批准治疗携带EGFR突变的癌症。

这是一个75岁晚期肺癌患者在使用AZD9291前后的胸部CT的对比图，在使用药品前，我们可以看到患者左肺有4个比较大的病灶（左图中红色曲线标出），其中一个病灶距离心脏很近，手术难度很大，患者的情况十分严重；但是在使用AZD9291了仅28天之后，患者的3个主要病灶基本消失，仅剩下心脏旁边的病灶也已经大幅缩小。这项数据发表在Journal of Thoracic Oncology上，详情请点击文末参考文献。

9. 耐昔妥珠单抗（Portrazza)

Portrazza是一种抑制血管内皮生长因子EGFR的单克隆抗体药物，主要针对于非小细胞肺癌中的鳞状细胞癌。FDA官网数据上显示Portrazza在治疗非鳞状细胞癌的非小细胞肺癌患者时，效果并不明显。

因此对于非小细胞肺癌中的鳞状细胞癌患者，Portrazza是一种选择；但是对于非小细胞肺癌中非鳞状细胞癌患者，并不推荐使用Portrazza。

10. 爱乐替尼（Alecensa)

Alecensa是蛋白激酶ALK抑制剂的口服药物。于2015年被美国FDA批准，用于治疗携带ALK基因突变的非小细胞肺癌，尤其是针对无法忍受Xalkori副作用的患者。

Alecensa可以有选择地阻断两种受体酪氨酸激酶：间变性淋巴瘤激酶（ALK）和RET原癌基因。 活性代谢物M4具有与ALK相似的活性。 ALK的抑制可以阻断STAT3和PI3K / AKT / mTOR细胞信号通路，诱导肿瘤细胞的凋亡通路。

11、阿特朱单抗（Tecentriq）

阿特朱单抗Tecentriq，在2016年4月被美国FDA批准治疗肺癌。它是一种人工改造的IgG1家族的单克隆抗体药物，它靶向癌细胞表面的PD-L1，破坏癌细胞的逃逸机制，使得人体免疫细胞可以识别并且杀死癌细胞。

现在FDA批准的靶向PD-1的药物有Keytruda，下面通过Keytruda为例讲解 癌症免疫治疗中单克隆抗体的作用原理：

众所周知，人体免疫系统里主要是T细胞来杀死癌细胞。但是肿瘤细胞可以逃避T细胞的“追杀”。原因是肿瘤细胞（上图中暗红色的Tumor细胞）膜上的大量PDL-1和PDL-2作为“伪装”，和T细胞细胞膜上的PD-1受体接触后，会让T细胞把肿瘤细胞当成正常细胞，这样肿瘤细胞就逃过了T细胞的“追杀”，而大摇大摆地大量增殖！

Keytruda如何让T细胞杀死肿瘤细胞呢？在上图中，Keytruda药物分子结合到T细胞的PD-1受体上，使肿瘤细胞的PDL-1和PDL-2无法“魅惑”T细胞，进而使免疫系统中的T细胞大量杀死肿瘤细胞。

简而言之，只要抑制T细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1/2结合，就可以让人体免疫系统中主力军T细胞杀死癌细胞。只是一部分药物结合T细胞表面的PD-1受体，如Keytruda；一部分药物结合癌细胞表面的PD-L1，如阿特朱单抗。

因此对于携带有高表达PD-L1癌细胞的肺癌患者，阿特朱单抗是一个很好的药物选择。

12. Brigatinib，AP26113

Brigatinib在2016年被美国FDA批准治疗肺癌。它是一种蛋白激酶ALK和人血管内皮生长因子EGFR的口服小分子抑制剂。

使用第三代EGFR抑制剂9291产生耐药性的患者当中，很多会产生携带EGFR C797S 新突变的肿瘤细胞。这些肿瘤细胞不受9291的限制，可以大量增殖。据美国科学期刊Nature Communication报导，Brigatinib与 cetuximab 或者panitumumab联用，可以有效抑制对9291产生耐药性的携带EGFR C797S的肿瘤细胞

13. 卡博替尼, Cabozantinib，XL-184

卡博替尼于2011年被美国FDA批准治疗甲状腺癌。它是一种小分子抑制剂，它可以抑制蛋白激酶C-MET和VEGFR2的活性，进而抑制肿瘤的生长，转移和肿瘤周边新血管的生成。

如图，卡博替尼, Cabozantinib可以结合并且抑制蛋白激酶C-MET和VEGFR2的活性，进而抑制肿瘤的生长，转移和肿瘤周边新血管的生成，达到控制肿瘤增殖的效果。

这是一位原发非小细胞肺癌，发生肝部转移患者，在前后接受克唑替尼和卡博替尼用药的CT图，由图中黄色圆圈圈注的是转移病灶，可以清楚看到，在克唑替尼和卡博替尼联合用药后，肝部转移的病灶得到了很好的控制。这项数据于2016年发表在Journal of Thoracic Cancer上，详情请点击文末参考文献。

14. 肺癌疫苗-CimaVax

CimaVax是一种活性疫苗，用表皮生长因子（EGF）使患者产生免疫反应，从而产生靶向EGF本身的抗体。而表皮生长因子EGF是大多数肿瘤增殖过程中形成新血管必需的因子，包括肺癌，结肠癌，肾癌和头颈癌。

这个疫苗将表皮生长因子蛋白和脑膜炎奈瑟氏球菌壳蛋白P64k和Montanide ISA 51嵌合在一起，增强了免疫应答的程度。通过提高针对EGFR主要配体的EGF抗体，血液中EGF的浓度降低。 因此，CimaVax不是直接靶向癌细胞，而是通过抑制癌症所需的生长刺激来对付这些癌症。

这种肺癌疫苗CimaVax可以将非小细胞肺癌和结肠癌，肾癌和头颈癌等癌症当成一种慢性病来治疗，大大延长患者生存期。古巴有一位患者，在2007年就被诊断出了肺癌，一直存活到现在，期间主要使用了CimaVax疫苗，这在CNN （Cable News Network）和中央电视台已经报道，详见文末参考文献。

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