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经颅磁刺激(TMS)能取代药物吗?

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS )是一种疾病治疗技术,虽然名字里面“经颅磁”的字眼容易让人联想到磁爆步兵,但TMS其实是一种“绿色刺激”。作为一种无痛、无创的脑皮层刺激方法它很快被应用于精神科、神经科等领域。TMS的基本原理是法拉第电磁感应原理,大家应该早在中学时期就将此原理连同经典的右手螺旋定则烂熟于胸了,相信多数人和我一样早就忘光了……简单地说,TMS就是将一个绝缘线圈套在头上并通电,电流产生磁场,磁场可以穿过皮肤和骨骼等高电阻物质。当磁场迅速改变时,神经组织中就会产生电场梯度,继发感应电流。感应电流可能使神经细胞去极化,从而影响神经细胞功能(短暂的兴奋或抑制)。所以说,TMS是一种真·磁暴疗法囧rz!

1985年,英国谢菲尔德大学的Baker教授在《柳叶刀》杂志发文称将平面线圈置于正常人运动区的头皮上,可在被试者对侧手上记录到清晰的运动诱发电位(MEP)。这是世界上首个成功的TMS研究。1988年,华中科技大学同济医院成功研制出中国第一台经颅磁刺激仪。

根据刺激脉冲不同,TMS可以分为sTMS(单脉冲TMS)、pTMS(双脉冲TMS)和rTMS(重复性TMS)。sTMS产生的弱电流可以引起皮层的去极化,多用于电生理检查;pTMS中第一个刺激引起神经元活化后可降低神经元对下一个刺激的反应阈,多用于研究神经的易化和抑制作用;rTMS在精神科应用最多,可以通过改变刺激频率而分别达到兴奋(快刺激)或抑制(慢刺激)局部大脑皮质功能的目的。

虽然TMS从诞生到现在只有不到30年的时间,但其成熟的速度却一点不慢。TMS在精神科应用的案例报道最早见于1993年,Hoflich采用TMS和ECT治疗了两例药物治疗无效的重度抑郁患者。他使用超过运动阈值30%的高强度对患者顶叶进行了两周的治疗,在TMS治疗结束后又继续行ECT治疗。其中一名女性患者经TMS治疗抑郁改善明显,HDRS评分下降超过20%。另一名女性患者经TMS治疗后抑郁改善不明显。


随后开展了许多针对各种精神疾病的研究,其中关于抑郁症的研究最多,疗效最佳。rTMS能改善人的情绪,并在一定程度上影响抑郁症患者的睡眠质量和生物周期,从而达到治疗抑郁症的效果。

那么刺激大脑什么部位治疗抑郁症最有效呢?在2014年之前发表的61篇pubmed论文涉及了这一问题,结果显示高频rTMS(HF rTMS)刺激左背外侧前额叶皮质和低频rTMS(LF rTMS)刺激右侧背外侧前额叶皮质可能改善抑郁症状,其中左背外侧前额叶皮质是rTMS刺激的最佳部位,也是目前最常选用的刺激部;而刺激右背外侧前额叶是否有效尚存争议。

PubMed中关于TMS治疗抑郁有效性和耐受性的RCT研究和Meta分析很多,反复验证TMS治疗抑郁症有效。美国的APA,加拿大的CANMAT以及WFSBP都认可TMS改善抑郁的效果。欧洲的芬兰(theFinnish Medical Association since 2010)、塞尔维亚(the Serbian Ministry of Health since 2011)、德国(the GermanInstitute of Medical Documentation and Information since 2014)对TMS治疗抑郁症给出了A级评价。

基于众多科研结果,2008年美国FDA顺理成章的批准(即FDA 510K批文,FDA用于器械的批文)rTMS系统用于抑郁症(MDD)治疗。TMS是美国FDA批准的第一个非系统性非侵入性治疗抑郁症的疗法,尤其适用于曾经用过抗抑郁药物而疗效不佳的成人患者。目前美国在精神医学科研中处于领先地位,通过美国FDA通常情况下很快能得到其他地区的认可,那么FDA都批准了TMS用在什么地方呢?

上文中提到2008年就有rTMS系统拿到美国FDA批文,这一rTMS系统名为“NeuroStar System”,制造商是Neuronetics公司。该公司在2010年因其在慢性精神疾病方面的贡献被达沃斯世界经济论坛评为“科技先锋”,其中应该有NeuroStarSystem的贡献。

2013年,美国FDA批准以色列Brainsway公司生产的TMS系统用于治疗MDD。该公司网页登出的一份新闻公告显示,FDA批准该适应证的范围“普遍大于该公司TMS装置的竞争对手指定的范围。”显然这里的竞争对手指的就是NeuroStarSystem。Brainsway公司公布的数据显示,经过5周治疗后,积极治疗组30.4%的患者抑郁获得缓解(HDRS-21评分<10);36.7%的患者经治疗有效(HDRS-21减分超过50%)。

2015年,丹麦MagVenture公司生产的MagVitaTherapy System也通过了FDA510k审批,此外,该系统还通过了英国、德国、法国、西班牙和意大利等国的审批,该系统获批治疗的疾病同样是MDD。

这里还得提一下英国Magstim公司,因为这家公司的创办者就是前面提到过的TMS鼻祖Barker教授。Magstim是世界上最早、最大的磁刺激器生产厂家。有论文提到Magstim全球市场占有率>70%,中国高端用户市场占有率>90%,但该数据的出处无未标明,目测有夸大的嫌疑。

美国的一部分商业保险公司(Anthem,Health Net, and Blue Cross Blue Shield)已经将TMS纳入了治疗抑郁的保险范畴。美国老年人医疗保险制度几经周折后在2013年也覆盖了TMS治疗抑郁症。

百度百科对TMS临床应用的描述为:“TMS可以治疗精神分裂症(阴性症状)、抑郁症、强迫症、躁狂症、创伤后应激障碍(PTSD)等精神疾病,其中对抑郁症的治疗在美国已经通过FDA认证,治愈率为20%,治疗有效率可以高达100%。”看到这里也许你会觉得TMS很有可能是精神医学领域的星星之火,下面上冷水。

1、TMS可以治疗精神分裂症?

百度百科上说了,TMS治疗抑郁症已经通过了美国FDA认证。确实是这样,不过也只有MDD和偏头痛(Migraine)通过了FDA认证,也就是说TMS治疗其他精神疾病疗效并不确切。Wiley旗下的考兰克图书馆(CochraneLibrary)在医学和健康领域具有较高的公信力,其发布的Meta分析和综述被美洲、欧洲、大洋洲的众多国家视为制定标准的依据。考兰克图书馆的精神分裂症小组(Cochrane Schizophrenia Group)在2015年8月发表过一篇关于TMS治疗精神分裂症的综述,汇集了之前发表的41项TMS治疗精神分裂症的研究结果(PMID:26289586),并没有高级别证据支持TMS治疗精神分裂症的疗效比对照组(sham TMS假刺激)强,阴性症状也没有明显改善,反而会引起头部疼痛等不适(这些不适并没有造成脱落率提高)。在抗精分药物 TMS与单用抗精分药物的比较中,无论1代还是2代药物与TMS合用都没有表现出大于单用抗精分药物的疗效。


笔者认为TMS治疗精神分裂症的研究普遍证据级别不高,研究有待于规范,尽管有研究显示TMS可能改善精神分裂症的核心症状和阴性症状,但就目前掌握的数据来看,循证医学并不支持这种观点。

2、TMS可以用于治疗其他精神疾病?

欧洲的一个专家小组对2014年之前发表的文献进行了评估(PMID: 25034472),结果除了抑郁症得到了A级评价,TMS对于其他疾病的疗效并未得到该专家小组的充分肯定。可见想要扩充TMS的临床应用范围还为时尚早。就目前的已有的证据看,TMS对MDD的疗效比较确切,想治疗其他的精神疾病恐怕还得靠药物。


专家小组认为目前TMS要走的路还很长,科研水平也无法和药物相比。试验方法、样本量乃至统计方法都有不少需要改进的地方。

 3、TMS治疗抑郁症效果有多好?

FDA批准TMS治疗MDD是TMS为数不多可以炫耀的资本了,但情况并没有看起来这么乐观。企业在推广自己设备的时候,肯定会尽全力打造一个最适合做出漂亮数据的实验环境,在精挑细选出来的患者身上得到比较令人满意的疗效。实际用起来,应答率和改善率恐怕都没有广告上看的那么高。简单说TMS肯定有用,但怎么用好TMS还需要更深入的研究。不过考虑到TMS在试验阶段多用于难治性抑郁,取得这样的成绩也算不错了,不然美国FDA也不会批准了。


在TMS的原产地英国情况就不怎么乐观,虽然NICE认为TMS的安全性没有问题,但长期疗效和重复使用的疗效还需要进一步评估。所以TMS并没有被纳入英国的医保体系内。

 4、TMS治疗能不能代替药物?

众所周知目前的抗抑郁药物或多或少都有一些不良反应,长期用药会造成不可逆的损伤甚至导致死亡。TMS相对药品来说不良反应更小,那么它能够代替药物吗?有一例研究表明,rTMS改善抑郁的效果不逊于氟西汀,而且启动比氟西汀更快。不过即便实验结果比较理想,文章作者也不认为药品会被TMS取代,至少短时间内不会。


目前抑郁症的治疗需求非常大。药物治疗是目前看来最靠谱的疗法,一旦药物治疗效果不佳,除了用更多的药物就是用侵入性的疗法。经颅磁刺激是个新兴的非系统性非侵入性疗法,但并没有证据支持它取代药物治疗。目前FDA认证批准其用于抗抑郁药无效或效果不佳的患者。鉴于它的安全优势,相比于某些安全及耐受负担大的药物类别,经颅磁刺激也可以用于更早的疾病阶段。

国内的经颅磁刺激技术发展相对较慢,尽管1988年我国就研制出了首台TMS设备,但该设备并未投产;2005年华中依杰与华中科技大学合作研制出中国第1台10 Hz重复经颅磁刺激仪样机,比美国同类技术晚了十多年。通过查询近年发表于中国知网的文献发现,国内用于科研的主要品牌包括英国Magstim公司的Rapid2型磁刺激仪,丹麦Dantec公司的MagproX100和MagproR30磁刺激仪以及美国CADWELL公司的高频磁刺激治疗仪。


在用于临床科研的TMS仪器中,仅有四川精卫选用了国产品牌,可见目前的国内TMS市场中,进口品牌还是主要力量。CFDA给出的数据显示,国内获批的经颅磁刺激治疗仪有近30种,其中比较出名的武汉依瑞德和深圳康立,虽然这些设备没有作为科研的首选,但出现在了不少医院的中标公示中,被广泛应用于临床。

 TMS在临床的应用还处于成长期,虽有不足之处但也拥有较为乐观的前景。在CFDA通报的TMS不良事件中,绝大多数为皮肤灼、烫伤,通过技术升级和质量把控解决这一问题并非难事。临床实践中虽有部分患者出现头晕、头痛等,但症状并不严重且多为一过性,未导致治疗依从性明显下降。也许未来的某一天TMS可以引领精神疾病治疗的变革,但目前来看,即便是TMS最拿手的抑郁症也不可能取代药物,充其量是药物治疗的助手,更不必说别的精神疾病。但这方面的技术还是该多了解一下,精神疾病的治疗需要多元化。

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