文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(3) : 157-162
作者：司天梅 于欣
精神分裂症是一种慢性高致残性精神疾病，主要临床特征表现为思维、情感及行为紊乱和认知功能明显受损。抗精神病药是其主要的治疗基础，然而有相当数量的精神分裂症患者对常规的抗精神病药治疗反应不佳，成为难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）。难治性精神分裂症的概念和判定标准最早于1988年由美国的John Kane等提出，过去30年，随着研究的不断深入和广泛的临床应用，难治性精神分裂症的定义和判定标准逐渐发生改变。然而，超过50%的临床研究中的难治性精神分裂症并不一致，且超过95%的研究使用不同的判定标准，造成不同研究结果可比性差、研究结果向临床实践转化效度较低等问题。我国精神分裂症的患病率接近1%，23%~58%的患者最终成为难治性精神分裂症，而且由于氯氮平在我国的普遍使用，难治性精神分裂症的诊疗同样困扰着我国精神科临床实践者。我们希望通过回顾难治性精神分裂症相关研究进展，发现我国目前在难治性精神分裂症诊疗和研究中存在的问题，为准确判断、有效治疗和综合管理难治性精神分裂症提供参考。
一、难治性精神分裂症的定义和判定标准
1988年John Kane定义难治性精神分裂症为：'过去5年内经至少3种抗精神病药（至少包含2种不同化学结构）足量（相当于1 000 mg/d氯丙嗪等效剂量）、足疗程（至少6周）治疗无效（简明精神病评定量表总分≥45分，临床疗效总评量表-严重程度评分≥4分，或简明精神病评定量表4项阳性症状中至少2项≥4分）'。2001年，Conley和Kelly[1]将Kane定义中'患者之前治疗无效的药物数量'由3种减少为2种。有研究显示，经2种抗精神病药治疗后症状无改善的患者，后续对另一种作用于多巴胺D2受体的抗精神病药治疗有反应的概率小于7%[1]。修改后的定义可以尽早识别出难治性精神分裂症患者并及时开始合理治疗，逐渐被广泛接受和认可[2,3]。
我国难治性精神分裂症的概念最早见于80年代关于精神分裂症的研究文献，在《中国精神分裂症防治指南（第二版）》中采用Conley和Kelly的修改版定义[4]。然而，在我国的临床实践和临床研究中，关于难治性精神分裂症的判断标准并不一致。我们对发表于2012—2017年的13项相关研究中的判别标准进行汇总，发现主要存在以下问题（图1）：（1）诊断精神分裂症的标准不同；（2）定义难治性精神分裂症既往治疗无效的抗精神病药数量不等；（3）无治疗'无效'的标准，且疾病严重程度判断混乱；（4）缺乏很多关键信息，如：抗精神病药的种类（无法判断药物的化学结构和药理机制）、药物剂量（无法判断是否足量）、治疗时间（无法判断是否足疗程）、主要症状（如阳性症状、阴性症状、情感症状，且治疗反应不佳的症状种类）及治疗依从性等[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]。提示上述研究中，研究对象选取标准不同可能影响对研究结果的判断、不同研究结果的比较及研究结果向临床实践的转化。
DSM-Ⅳ为第4版美国精神障碍诊断与统计手册；ICD-10为第10版国际疾病分类；CCMD-3为第3版中国精神障碍分类手册；PANSS为阳性和阴性症状量表
图1 2012—2017年13项关于难治性精神分裂症研究中使用的定义标准
最近，美国精神病治疗应答和抵抗工作组[the Treatment Response and Resistance in Psychosis(TRRIP) Working Group]对2 808项关于难治性精神分裂症的相关研究中的42项研究进行了系统综述，并在此基础上提出关于难治性精神分裂症可操作性的定义和判定标准（TRRIP标准）[18]。TRRIP标准推荐从'疗效不佳''足够治疗''难治性的发生时间'3个方面考虑是否为难治性精神分裂症，'疗效不佳'和'足够治疗'的标准又分为'最低标准和最佳标准'2个等级。'疗效不佳'是通过患者当前的症状特征来判定，最低标准为'经标准化量表评估、症状（包括阳性症状、阴性症状和认知损害）为中等以上严重程度、持续时间≥12周且给患者带来中度以上功能损害[采用标准化量表评估，如社会和职业功能评定量表(Social and Occupational Functioning Assessment Scale)]'；'足够治疗'的最低标准为：'根据患者/照料者报告、专业人员观察、药片计数和药品分发记录判断，患者接受至少2种不同抗精神病药（记录治疗失败的药物数量中位数）、每日剂量≥600 mg氯丙嗪等效剂量（记录每种药物的最小和平均剂量）、治疗剂量持续≥6周（记录每种药物的最短和平均疗程）、且依从性良好（服用处方药物≥80%，依从性判断来源至少有2种，如药片计数、药品分发记录和患者/照料者报告，接受血药浓度监测数据，需记录依从性的判定方法）'；'难治性的发生时间'则需判定是'早发性（治疗开始的1年内）、中期发作（治疗开始的1~5年内）或晚发性（治疗开始的5年后）'。TRRIP标准还提出'超难治性（ultra-treatment resistant）精神分裂症'的概念，即满足上述标准且对足够的氯氮平治疗无效[18]。
TRRIP标准具有可操作性，对规范围绕难治性精神分裂症开展的临床研究设计、使不同研究结果具有可比性以及将研究结果向临床实践转化具有重要意义。也希望专业人员能够基于我国目前研究的现状和存在的问题，统一临床研究中难治性精神分裂症的识别标准，以规范我国对难治性精神分裂症病理机制和有效治疗策略的研究设计，改善对难治性精神分裂症患者的综合管理。
二、难治性精神分裂症的临床特点
我国现有临床研究显示，难治性精神分裂症患者较非难治性精神分裂症患者具有早年起病、病程长、住院次数多、住院时间长以及未治期长等特点[5,19,20]。男性、家族史阳性、有自行停药史可能是难治性精神分裂症的危险因素[5]。此外，难治性精神分裂症患者也可能表现出慢性起病、社会支持系统差等特点[5]。
TRRIP的系统综述显示，难治性精神分裂症可分为2类，一类患者首次治疗即对治疗无反应（初治无效型），另一类患者对初始治疗有效，治疗过程中逐渐发展为难治性（渐进难治型）[18]。这2种类型的难治性原因和病理机制以及潜在的有效治疗策略均可能不同。初治无效型患者的潜在病理机制可能与神经发育异常有关[21]。另有研究显示部分难治性患者的纹状体多巴胺合成水平显著低于非难治性精神分裂症患者，未表现出明显的多巴胺功能亢进的生化特点，更接近于健康受试者[22,23]，因而阻断多巴胺受体的抗精神病药治疗无效[24]。而渐进型难治性患者，初始对多巴胺受体阻断药物有效，治疗过程中出现脑内D2受体表达上调造成药物耐受[25]，以及由于疾病进展过程中大脑神经退行性病变而导致药物治疗无效[26]。另外，不合理的多药治疗、过频过快更换药物、治疗依从性差及反复住院等，均可能促发患者在治疗过程中发展成难治性[4,5]。目前尚无定义或标准来区分这2类难治性患者，今后的研究需要找出难治性患者的客观标记，了解患者难治性的原因和病理机制，以期发展出有针对性的治疗方法。
目前，还未发现我国学者针对初治无效型和渐进难治型患者开展的相关研究。分析我国学者对难治性精神分裂症患者临床特点和危险因素的研究结果，可以归纳为2类风险因素，与初治无效型和渐进难治型分类相似，一类是起病相关因素，如早年起病、慢性起病、病程长、男性、家族史阳性；另一类是治疗相关因素，如更长的未治时间、住院次数多、住院时间久以及自行停药史；其他危险因素如社会支持系统差、单身或离婚也可能与治疗及治疗依从性密切相关，社会支持系统差的患者药物依从性更差，具有频繁停药和反复发作的风险[27]。以上提示，通过分析临床特点和危险因素，有助于预测和识别难治性患者，并为其选择适宜的干预策略。但是研究中未对上述因素进行量化评估，一些变量在临床上可能难以具体评价，不同研究间的结果也存在不一致的现象。
三、难治性精神分裂症病理机制
有研究显示，难治性精神分裂症或为一组相对独立的疾病亚型，而并非只是更严重的精神分裂症[28]。有多项研究比较了难治性与非难治性（对非氯氮平抗精神病药治疗有效）精神分裂症患者在神经生物学、脑功能、遗传学等方面的特征，希望能揭示难治性精神分裂症的独特病理机制，建立在首次发病患者中识别潜在难治性患者的预测指标。结果提示：（1）神经生化指标：难治性精神分裂症病理机制中5-HT与谷氨酸系统异常的影响更显著。与非难治性患者相比，难治性患者前扣带回谷氨酸水平较高；而且高水平的前扣带回谷氨酸和较低的血浆5-HT水平可预测首次发病精神分裂症患者对治疗效果更差。目前唯一对难治性精神分裂症有一致性疗效证据的药物氯氮平，具有5-HT2A受体拮抗作用和减少谷氨酸释放的药理作用，与难治性精神分裂症的5-HT与谷氨酸系统异常假说一致。（2）脑影像学指标：难治性精神分裂症患者表现出灰质体积和额颞叶区灌注减少、白质体积和基底核灌注增加等特征，两者间可能存在包括纹状体功能异常等病理生理学层面的区别。（3）遗传学指标：脑源性神经营养因子基因、5-HT2A基因和TPH1基因多态性、较高的多基因风险评分和罕见重复序列的全基因组遗传负荷（genome-wide burden of rare duplications）与难治性精神分裂症相关。但研究结果仍需更多研究验证，研究方法尚需改进。
我国对难治性精神分裂症病理机制的研究主要集中在脑影像学和分子遗传学方面:（1）影像学指标：与健康志愿者相比，难治性精神分裂症患者左侧嗅觉皮质、双侧岛叶和右侧前扣带回灰质体积下降[12]；此结果与国际上多项研究发现一致：灰质体积下降极可能是难治性精神分裂症独有的特征，区别于非难治性精神分裂症，亦非氯氮平药物作用的结果[29]。此外，脑萎缩在难治性精神分裂症患者中发生率较高[15]，并且难治性精神分裂症患者透明隔腔增大，呈独特的'瘦长'状，而各形态学测量指标与发病年龄或病程不相关，提示难治性精神分裂症患者存在神经发育异常[30]。脑局部一致性研究显示，难治性精神分裂症患者在静息状态下，默认网络脑区内神经元活动时间一致性增强，提示难治性精神分裂症患者存在内侧前额叶和楔前叶功能异常[12]。全脑功能连接研究显示，与未患病同胞相比，难治性精神分裂症患者存在连接模式异常[29]。以上研究结果均为与健康受试者对比，未比较难治性与非难治性患者，尚不明确所报告的特征是否为难治性精神分裂症所独有。（2）遗传学指标：1项比较难治性与非难治性精神分裂症患者及健康志愿者的研究显示，亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变与精神分裂症存在一定相关性，该研究报告亚甲基四氢叶酸还原酶基因A1298C的C等位基因在难治性患者中的发生频率显著高于非难治性患者，提示其可能为难治性精神分裂症的危险因素之一[13]。此外，与非难治性精神分裂症患者相比，难治性患者中微小躯体异常发生率较高，且颅面尺寸数据异于前者，或可成为早期识别难治性患者的指标之一[31]。
由此可见，对难治性精神分裂症的病理机制研究仍处在假说阶段，尚未转化为临床可用的生物学预测指标。我国目前有一些在分子遗传学和脑影像学方面的研究结果[32]，但是针对难治性精神分裂症的病因病理研究则相对匮乏，尚无创新性的发现，与国际上存在较大差距。
四、难治性精神分裂症的治疗策略
国内外目前尚未发现对难治性精神分裂症的有效治疗策略。基于几项关键性研究结果[33,34]，氯氮平成为治疗难治性精神分裂症的'金标准'[35]，并有严格的使用规范[36]，以降低其不良反应如粒细胞缺乏、代谢综合征、过度镇静等风险。因为氯氮平在难治性精神分裂症治疗中的特殊作用，国际学者将氯氮平足量（至少500 mg/d，或至少间隔1周以上的2次血浆谷浓度≥350 ng/ml）足疗程（至少3个月）治疗无反应的难治性精神分裂症患者特定命名为'氯氮平难治性精神分裂症（clozapine-resistant schizophrenia）'，主要的治疗策略为氯氮平联合其他抗精神病药或物理治疗，但是疗效并不乐观[37,38]。
近年来，我国的临床研究也集中在难治性精神分裂症的药物治疗。与国际上情况不同的是，氯氮平在我国不仅用于治疗难治性精神分裂症患者，也是首次发病精神分裂症患者的一线治疗药物，在20世纪90年代使用频率高达60%[39]。随着第2代抗精神病药在我国上市，以及对药物治疗过程中安全性和耐受性问题的重视，氯氮平的使用比例逐年下降，从2001—2003年的约40%降至2008—2012年的26.4%[40,41]。目前氯氮平除了用于治疗难治性精神分裂症患者，也用于治疗非难治性精神分裂症及其他精神障碍患者，低剂量氯氮平也用于镇静催眠治疗及与其他药物联合治疗等。我国氯氮平的使用一直受到国际同行的关注，赞同的声音认为氯氮平是目前所有抗精神病药中最有效的药物，越早使用患者可越早受益；反对的声音认为，氯氮平存在潜在的安全性问题，如对血液系统的影响[42]、代谢综合征高风险、以及高剂量时降低癫痫发作阈值和过度镇静等，治疗中需要密切监测，增加患者许多不必要的治疗成本和安全性风险。因此，对于我国精神科医生，需要从自己的临床实践中积累数据,利用我们丰富的临床资源加强氯氮平治疗相关研究，规范氯氮平的使用[40, 43]，提高治疗的成本效益。
有研究评估了非氯氮平的治疗策略，包括其他第2代抗精神病药单药或联合治疗、氯氮平联合其他抗精神病药、抗精神病药联合物理治疗等[7,10,11,14,16,17,44]。研究结果提示，第2代抗精神病药单药或联合氯氮平治疗，对难治性精神分裂症有效[10,11,14,17]。然而大多数关于抗精神病药疗效的研究为单中心、小样本、中等以下数据质量的研究，影响到结果推广转化，国际上也有类似情况。国际多个循证治疗指南并不推荐除氯氮平以外的其他治疗手段[2,3]。因此，在疗效和安全性证据有限的情况下，采用多药治疗应持较审慎的态度[45]，需要密切监测治疗药物的风险和获益比。
物理治疗包括ECT、mECT和rTMS治疗。1项荟萃分析汇总了发表于1999—2015年的22项抗精神病药合并ECT治疗难治性精神分裂症的研究，其中18项研究来自中国，结果显示药物合并ECT治疗难治性精神分裂症患者疗效显著。但是大多数研究方法学报告不全面，特别是针对ECT相关的不良反应、认知损害的证据质量较低[46]等，影响研究结果向临床推广转化的可靠性。我国近年来也有多项研究观察mECT联合药物治疗难治性精神分裂症的疗效与安全性，并获得阳性结果[44,47]，目前国际上支持氯氮平合并ECT治疗难治性精神分裂症有效的证据正在增加，但ECT的安全性还需进一步确认[48]。我国研究者也在探索rTMS单用或联合药物治疗的效果[49]；rTMS安全性较好，但还需更多研究结果进一步验证其疗效[50]。
五、小结
难治性精神分裂症的识别和有效治疗目前仍然是国际上的一大难题。原因之一是难治性的定义和判定标准存在分歧，导致研究结果不一致、结果解释和向临床转化困难、不同研究的可比性差及难以汇总等问题。虽有研究揭示难治性精神分裂症患者的临床特点和潜在易患因素，但仍没有临床上广泛认可的指标识别起病初期的难治性患者。TRRIP工作组近期提出的难治性精神分裂症定义和判定标准[18]，可以促进国际社会对难治性精神分裂症的标准化研究设计及实施，在此基础上开展相关生物标记物研究或能推动难治性精神分裂症早期诊断和个体化精准医疗的发展。
相比于国际上对难治性精神分裂症的研究进展，我国的认识和防治现况也基本如此，最大的区别在于我国氯氮平的使用频率和人群更广，这种处方方式的利弊，尚需深入研究验证。因此，我国精神科医生需要解决三大问题：首先，亟需建立一套确切、统一、可操作性强的难治性精神分裂症识别标准，以便精神科医生和研究者统一研究设计标准，使不同研究结果具有可比性；其次，在此基础上利用我国的临床资源和研究技术，开展难治性精神分裂症的前沿性科学研究，揭示难治性精神分裂症的病因、病理机制、有效治疗策略及适合我国社会经济条件的综合防治措施；第三，结合我国的研究和实践经验，积累更多关于氯氮平使用的证据和使用规范，改变氯氮平'证据源于西方，使用在于中国'的局面，规范氯氮平的使用，降低患者的治疗负担和提高其获益。
志谢 吕博博士（Costello Medical Singapore职员）在稿件准备过程中提供的写作帮助及编辑支持；北京大学第六医院马宁副研究员和王勋助理研究员对稿件的审阅
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