导 读
前列腺癌（PCa）是老年男性最高发的恶性肿瘤之一，在我国，该病发病率正在快速增长。前列腺癌被称为“沉默的杀手”，不甚明朗的肿瘤分期极易造成“过度治疗”，也可导致疾病进展时的措手不及或无效治疗，因此，找寻可准确分辨前列腺癌真正状态的标志物成为了当务之急。近日，英国和加拿大的科学家们确定了一种可检测的DNA甲基化标记，他们声称该方法可以区分前列腺癌的“侵袭”和“可治”状态，准确率高达92％。换言之，前列腺癌的终于可以不再“盲治”了。
前列腺癌为什么一直是“盲治”呢？我们知道，前列腺主要由基底细胞和管腔细胞组成，而大多数未经治疗的前列腺癌细胞多具有“腔性”，而少数癌症干细胞的功能又与基底细胞不谋而合，更重要的是，在癌症发展过程中这些细胞的变化也不明显，也就是说，单纯的组织学鉴定往往难以真正确定前列腺癌的真实情况。
既然组织学无能为力，自然要转向分子学了。而前列腺癌细胞与正常细胞表型所差无几，这就意味着单纯地基因转录分析可能也是事倍功半，所以，研究人员将目光投向了DNA的表观遗传修饰，其中的佼佼者，就是DNA的异常甲基化。
DNA异常甲基化是前列腺癌最具特征的表观遗传学改变，能够导致基因组不稳定，调控基因的异常表达，在前列腺癌的形成和发展中其重要作用。
DNA甲基化在前列腺肿瘤形成前期就已发生，并随肿瘤进展而改变，其造成的结果往往一开始不动声色，却牵一发而动全身，研究人员发现，在前列腺癌细胞“平静”的表面下，因DNA甲基化造成的暗潮汹涌正是确定前列腺癌真实情况的最佳证据。
那么，是哪些DNA发生了异常甲基化？竟让好好的前列腺细胞不动声色地变成了癌细胞，又让癌细胞由“可治”最终转为“侵袭”？研究人员对从500多个前列腺癌患者和正常样本中分离出的基底和管腔细胞群进行了全基因组DNA甲基化分析，比较分析了每种细胞类型中癌症相关的甲基化谱。
他们发现，正是前列腺细胞的“命脉”—参与代谢过程、细胞增殖和上皮发育的相关基因，无一幸免地异常甲基化，才导致细胞所有功能均明显失调，同时还驱动癌症侵袭性的发生。要想证明这种分子诊断的准确性，就要做好两个分类：正常细胞vs肿瘤细胞，“可治”性肿瘤细胞vs“侵袭”性肿瘤细胞。
前列腺癌中的DMR
先解决第二个问题。癌细胞从“可治”到“侵袭”经历了什么？这就要归功于前列腺癌细胞中普遍存在的差异性甲基化区域（DMR），发生高甲基化的DMR可直接决定其控制基因是否表达！
而这些基因中包含了抑癌基因、DNA修复基因、激素受体调控基因等，这些全都是决定癌症进程的重要成员！简而言之，癌细胞的一步步发展，正是高甲基化的DMR让激素受体非依赖性激活、抑癌因子失活、DNA修复缺陷等综合作用的“杰作”。
高甲基化的DMR的作用
有高甲基化的DMR，自然有低甲基化的DMR。研究人员在前列腺癌细胞中发现了重复且高度富集的低甲基化的DMR，这些DMR直接导致了基因组不稳定性和异常基因表达。
其实正常的前列腺细胞也存在低甲基化的DMR，因而往往难以区分正常细胞和癌细胞，而此次在癌细胞中发现的重复且高度富集的低甲基化的DMR，则成为了癌细胞的有效标志！由此，第一个问题也顺利解决。
这项研究将DNA甲基化纳入了前列腺癌分子诊断行列，并明确指出了该检测的基因类型。但是，目前仍需更多新的癌症样本来证明该结果的准确性和特异性，同时也需要与业界更多合作，方能有望将该结果用之于临床。
参考文献：
Methylation Markers Distinguish Aggressive from Manageable Prostate Cancer
Phenotype-independent DNA methylation changes in prostate cancer
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