文章来源：中华精神科杂志,2019,52(3):175-180
作者：苏中华 司天梅 于欣 王高华 郝伟
目的
了解济宁市精神病防治院主要精神障碍住院患者精神药物的超说明书用药现况，为制订我国精神科超说明书用药专家共识提供基础数据。
方法
采用分层整群抽样的方法抽取2017年济宁市精神病防治院出院的精神分裂症、抑郁症、双相障碍住院患者834例为研究对象，采用自编精神科超说明书用药调查表回顾性调查研究对象住院期间的精神药物使用情况，依据药品说明书判定其超说明书用药状况（主要统计指标为超说明书用药总体使用率、超适应证使用率、超人群使用率、超剂量使用率和超用途使用率等），根据我国主要精神障碍防治指南分析其超适应证用药的合理性。
结果
834例住院患者中精神分裂症334例（40.0%），抑郁症275例（33.0%），双相障碍225例（27.0%）；调查样本超说明书总体使用率为85.9%（716/834），其中超适应证用药率为85.1%（710/834），超剂量使用率为9.4%（78/834）；儿童青少年患者超人群使用率为18.2%（8/44），老年患者超人群使用率为18.4%（23/125）；精神分裂症、抑郁症、双相障碍患者的超适应证用药率分别为71.6%（239/334）、96.4%（265/275）、91.6%（206/225）；抗焦虑药、镇静催眠剂的超适应证使用和精神分裂症患者超适应证使用均属于无等级推荐使用，其他超适应证用药多属于A级推荐和B级推荐，D级推荐者仅2例；双相障碍患者情感稳定剂的超适应证使用率较高（78.6%，162/206），原因是国产丙戊酸钠无双相障碍适应证。
结论
被调查单位精神药物超说明书用药现象普遍存在，但多数符合我国精神障碍的防治指南，提示超说明书用药在我国精神科临床中具有较多的临床需求，但需加强规范管理。
超说明书用药是指将已批准用于临床的药物用于非批准的适应证、人群，或采用非批准的用药途径和剂量进行使用，又称药品说明书外用法[1]。临床上超说明书用药广泛存在，尤其是在儿科、新生儿科、老年科、肿瘤科、精神科中常见[2]。最近的调查显示，加拿大13个联邦精神卫生机构精神药品的超说明书处方率为36.2%[3]；在一项针对250例门诊精神病患者的前瞻性横断面调查中，调查时间内（1年）79.2%的患者接受过精神药物的超说明书用药，在其接受的980种药物中，39.5%属于超说明书用药[4]。2006—2012年，丹麦29 851例青少年精神障碍患者中超说明书使用率高达88%[5]。同期，德国则有41.6%的儿童青少年精神障碍患者至少存在1种精神药物的超说明书使用，在其使用的5 555张处方中，超说明书处方率为32.3%[6]。日本1项针对447名精神科医师的调查显示，93%（417名）的受访者曾为青少年精神障碍患者超说明书处方过精神药物[7]。
当前，超说明书用药状况在我国人群中的研究数据不多。黄颖华[8]采用医院信息系统处方点评功能随机抽取的2 000张精神科门诊处方中，超说明书用药处方占47.4%（947张）。王琛和陈彬彬[9]收集了我国某精神病专科医院门诊和急诊60 164张奥氮平处方，发现用于治疗睡眠障碍的处方中1 101张属于超说明书用药处方，超说明书处方率为1.83%；并利用Cochrane数据库循证评价方法考察了这些处方的有效性和安全性，证实奥氮平治疗睡眠障碍是合理的。相对于欧美国家，我国批准的精神药物适应证较少，有些药物的推荐治疗剂量明显不同，且目前我国尚缺乏系统性的精神科药物超说明书用药调查，因此推测超说明书用药情况在我国可能更为严重。为此，我们以济宁市精神病防治院2017年出院的精神分裂症、抑郁症、双相障碍患者为研究对象，采用回顾性病案调查的方法分析患者住院期间精神药物的使用情况，依据药物说明书判定超说明书用药状况，并根据我国主要精神障碍的防治指南[10,11,12]分析其合理性，以期了解我国精神科超说明书用药现况，为制订我国精神科超说明书用药专家共识提供基础数据。
对象和方法
一、对象
患者为济宁市精神病防治院的住院精神病患者。入组标准：（1）出院诊断符合ICD-10中精神分裂症、抑郁症或双相障碍的诊断标准[10]；（2）出院时间为2017年1月1日至12月31日。排除标准：（1）住院时间≤3 d，或>180 d；（2）住院期间应用无抽搐电休克治疗（MECT）；（3）住院期间因治疗需要而出院/转院到非精神病医院（非精神科科室）以治疗非精神疾病；（4）住院期间未用精神药物；（5）住院期间死亡。
二、方法
1．抽样方法：
采用分层整群抽样的方法选择调查样本。首先将2017年出院的精神疾病患者以出院时间进行划分，共分为6层，每层为2个月；然后，采用随机数字表法在每层中随机选择1周的出院患者作为筛查样本；最后，符合入组标准和不符合排除标准者作为调查对象。研究期间住院次数超过1次，且≥2次被抽中者，以首次抽样的住院病历为准。
2．调查工具：
自编住院精神障碍患者精神药物超说明书用药调查表，内容包括患者一般人口学特征、疾病相关信息、住院期间精神药物使用信息等。精神药物使用信息包括：精神药物名称、用药目的、首末次用药日期、初次用药剂量、最大用药剂量及起止日期、服药最长时间的药物剂量及起止日期等。调查的精神药物包括：抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、镇静催眠剂、情感稳定剂等，不包括治疗精神疾病的中药或中成药，亦不包括治疗躯体疾病的药物和治疗精神药物所致不良反应的药物（如苯海索、普萘洛尔、利血生、鲨肝醇等）。
3．调查过程及评定标准：
本研究为病案资料的回顾性分析。由经过培训的研究人员在病案室筛查抽样时间框架内符合条件的病历，查阅其住院病历，应用超说明书用药调查表记录前述调查信息，然后判定每例患者所用每种精神药物的超说明书用药状况和应用推荐等级，最后统计分析研究各型超说明书用药比例及超适应证用药的合理性。
4．超说明书用药的判定：
依据国家药物食品监督部门批准的最新版药品说明书。判定方法为对患者使用的每种精神药物在适应证、使用人群、使用剂量和用药途径等4个方面逐一进行是否属于超说明书用药判定。首先，根据诊断进行超适应证用药的判定；其次，依据患者年龄进行超人群用药的判定，主要是儿童青少年（18岁以下）和老年人（60岁或以上）2个人群；再次，根据药物使用的最大剂量，进行超剂量用药判定；最后，根据药物使用方式，进行超用药途径判定。如果患者使用的任何一种精神药物，在上述4个方面的任一方面被判定为超说明书用药，则该患者就会被判定为超说明书用药患者。调查中，超适应证用药的界定是临床用药超出了药品说明书所标明的适应证范围。主要统计指标为超说明书用药总体使用率、超适应证使用率、超人群使用率、超剂量使用率和超用途使用率，其计算公式分别为：
本调查中，药品说明书中'儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价''对于15岁以下儿童尚缺乏足够的临床经验''尚无在18岁以下人群中的研究情况'及'孕妇利大于弊时可以使用''谨慎使用'等描述，均视为可以使用；凡'禁用''不推荐使用'均视为不可使用。'严重肝功能不全''肾功能不全''未经治疗的窄角型青光眼患者'等均视为不存在此类情况；女性均视为非孕妇和非哺乳期妇女。
5．超适应证用药合理性的判定：
超适应证判定完成后，依据中华医学会精神病学分会编写的《中国精神分裂症防治指南》（第二版）、《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）、《中国双相障碍防治指南》（第二版）等[10,11,12]进行超适应证用药合理性的判定。其合理性程度分为：A级推荐、B级推荐、C级推荐、D级推荐和有推荐但无推荐等级。后者系指治疗指南中针对兴奋激越、伴发的抑郁症状、焦虑症状、睡眠障碍等所推荐的对症治疗措施。
三、统计学处理
采用SPSS 18.0进行数据的录入和分析。主要采用描述性统计分析的方法，计量资料采用
结果
一、一般人口学资料
研究抽样框架时间内共出院1 362例患者，根据入组和排除标准，共入组患者834例（61.2%），年龄13~78（41.4±15.3）岁。其中精神分裂症患者334例（40.0%），抑郁症患者275例（33.0%），双相障碍患者225例（27.0%）；男386例（46.3%），女448例（53.7%）；住院天数3~178（43.7±30.8）d；病程4 d至50年，（8.9±9.6）年；首次发病206例（24.7%），再次发病628例（75.3%）；既往诊疗者696例（83.5%），未诊疗者138例（16.5%）；入院前1个月规律服药者180例（21.6%），断续服药者132例（15.8%），未服药者389例（46.6%），不详者133例（15.9%）。
二、超适应证用药率
3种主要精神障碍住院患者平均精神药物用药数量为3.91种，超适应证用药率为85.1%，2种或以上多种药物超适应证用药率为54.4%。其中抑郁症和双相障碍患者的超适应证用药率高达96.4%和91.6%，精神分裂症患者最低，亦为71.6%，详见表1。
三、不同类别精神药物的超适应证使用及其推荐等级
精神分裂症患者镇静催眠剂、情感稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药的超适应证使用率分别为80.8%、28.9%、14.7%和3.1%；抑郁症患者镇静催眠剂、抗精神病药、抗焦虑药、情感稳定剂的超适应证使用率分别为76.4%、68.3%、37.7%和11.6%；双相障碍患者抗精神病药、抗抑郁药、情感稳定剂、镇静催眠剂、抗焦虑药的超适应证使用率分别为31.1%、8.3%、78.6%、66.0%和3.8%。精神分裂症患者抗抑郁药、情感稳定剂、抗焦虑药、镇静催眠剂多种药物的超适应证使用均属于无等级推荐使用。抗焦虑药、镇静催眠剂在3种主要精神障碍患者中的超适应证使用属于无等级推荐使用；其他多数属于A级推荐和B级推荐，D级推荐者仅2例。双相障碍患者情感稳定剂的超适应证使用率较高，原因是使用丙戊酸钠所致（其适应证仅为癫痫，无精神疾病的适应证）。具体见表2。
四、超人群使用率
本调查样本中，儿童青少年患者44例，其中8例为超人群使用，超人群使用率为18.2%；老年患者125例，其中23例为超人群使用，超人群使用率为18.4%。儿童青少年患者超人群使用的具体药物是：氨磺必利3例，文拉法辛2例，氟伏沙明1例，艾司西酞普兰1例，曲唑酮1例；老年患者超人群使用者的具体药物是：丙戊酸钠或丙戊酸钠缓释片18例，米安色林3例，丁螺环酮1例，坦度螺酮1例。
五、超剂量使用率
调查患者中精神药物超剂量使用率为9.4%（78/834），其中抑郁症患者超剂量使用率为19.6%（54/275），高于精神分裂症患者的4.8%（16/334）和双相障碍患者的3.6%（8/225；χ2=51.423，P<0.01）。其中1例抑郁症患者存在度洛西汀（80 mg/d）和舍曲林（250 mg/d）2种超剂量使用情况。超剂量使用的具体药物和超剂量使用范围见表3。
六、超说明书总体使用率
调查患者中，精神药物超说明书总使用率为85.9%（716/834），其中存在一种类型超说明书使用情况者616例（73.9%），2种者96例（11.5%），3种者4例（0.5%）。
讨论
超说明书一般分为超适应证、超适用人群、超用药剂量、超给药途径等类型。尽管在国内外精神障碍的诊断分类系统中，精神疾病的诊断类别众多，但精神分裂症、抑郁症、双相障碍为常见的精神疾病，构成了我国精神卫生机构服务人群的主体[13]。这3种主要精神障碍的用药基本上能够反映我国精神卫生机构精神药物的总体使用状况。本调查结果显示，被调查单位主要精神障碍患者住院期间所用精神药物的超说明书总体使用率为85.9%，其中超适应证用药率为85.1%，超剂量使用率9.4%。超适应证用药中，精神分裂症、抑郁症、双相障碍患者的超适应证用药率分别为71.6%、96.4%、91.6%，远高于国外调查[14]，验证了作者前期的推测和分析，即我国精神科超说明书用药情况可能更加严重[1]。其中，精神分裂症的超适应证用药主要表现在镇静催眠剂、情感稳定剂、抗抑郁药和抗焦虑药等四类精神药物上，抗精神病药全部为按说明书用药；抑郁症患者的超适应证用药则体现在镇静催眠剂、抗精神病药、抗焦虑药和情感稳定剂等四类精神药物上，抗抑郁药无超说明书使用；双相障碍患者在五类精神药物上均有体现，特别是情感稳定剂的超说明书使用率最高，达78.6%。超人群用药中，儿童青少年精神疾病患者超人群使用率为18.2%；老年患者超人群使用率为18.4%。
超药品说明书用药原因众多，其中最主要原因是药品说明书更新速度缓慢，甚至从无更新，使得医师在为患者用药时无法在药品说明书中找到合理的证据和解释。临床实践中，药物疗效和安全性（不良反应）往往是医生临床用药选择的最主要考量，其依据来源不仅是药物说明书，更多为教科书、疾病诊疗指南、专著或临床试验等，为使患者能够得到及时救治超说明书用药必然存在。有学者认为凡是符合疾病诊疗规范的超说明书用药均应属于合理用药[15]。我们对3种主要精神障碍患者超适应证用药的合理性分析发现，这些用药绝大多数都能在我国精神障碍的防治指南中找到推荐等级，即使没有明确的推荐等级，也能找到推荐使用依据。如丙戊酸钠，是经典的情感稳定剂，在精神科的适应证为双相障碍，在这些患者中的使用属于A级推荐，证据等级为A级。而在我国，临床上使用的丙戊酸钠口服剂型有普通片剂和缓释片2种剂型，而其说明书中，丙戊酸钠缓释片的适应证是癫痫和双相障碍，丙戊酸钠片剂的适应证仅为癫痫，而无双相障碍。本调查中，双相障碍患者所处方的情感稳定剂多为丙戊酸钠片剂，这也是双相障碍患者情感稳定剂具有较高超适应证使用率的原因。另外，本调查中镇静催眠剂系指苯二氮
上述结果提示，我国精神卫生机构中精神障碍住院患者超说明书用药现象非常普遍，且使用大多合理，符合治疗指南，反证了超说明书用药在我国精神科临床中具有相当大的临床需求，亦说明现有精神药物说明书不能满足临床实际治疗的需要，提示药品说明书对医生而言仅具有指导作用，在某些方面不应具有强制作用，不能单单为追求'超说明书用药'而削足适履，因而建议符合疾病治疗规范的超说明书用药均应属于合理用药。导致我国精神疾病患者超适应证用药普遍存在的原因可能有：（1）当前多数精神疾病病因不明，患者可能同时具有精神病性症状、焦虑抑郁、失眠、激越兴奋等多种精神病理症状，药物治疗均属于对症治疗，此时多需要联合治疗，而说明书的适应证则只是针对某种精神疾病所作出的规定；（2）利用药物的不良反应处理临床问题，如利用具有较强镇静作用的奥氮平、氯氮平、喹硫平、米氮平、曲唑酮等治疗失眠症状等；（3）我国精神药物被批准的适应证远少于欧美，如国产丙戊酸钠片剂的适应证仅为癫痫，而无双相障碍的治疗适应证，这也是造成调查机构双相障碍患者超适应证用药较高的主要原因；（4）某些常用精神药物虽具有治疗精神疾病的循证证据，但无适应证，如具有镇静催眠和抗焦虑作用的氯硝西泮适应证仅为癫痫。因此，从上述可以看出，超适应证用药是主要的超说明书用药形式，其主要原因是药品说明书严重滞后于临床工作实际。当然，本调查中超说明书使用的合理性判定仅仅依据诊疗规范，没有分析每例患者的具体用药方案，是本文的不足。用药方案的合理性也将影响或决定着超说明书使用的合理性。
临床工作中，具有充分可靠的循证医学证据，并得到患者知情同意的超说明书用药发挥着积极作用。国外亦有研究显示，精神科超说明书用药并不比按照说明书用药具有更高的不良反应风险[16]。虽然如此，但也应注意超说明书用药，特别是超剂量使用时，可能会带来严重的不良反应，从而引发医疗纠纷，增加医方的额外风险。因此，我国急需出台全国性的'精神科超说明书用药规范'，让精神科医生的超说明书处方行为有规范可依，以避免和减少医疗纠纷，从而保障患者用药安全；医生应在具有较充分的循证医学证据和充分保护患者知情权的基础上进行超说明书用药；医疗机构应建立机构内的超说明书用药规程和监管机制；药监部门应加强超说明书用药的规范性管理，将超说明书的合理用药和不合理用药进行严格区分，从政策或法律层面上赋予行业和相关医疗人员合理超说明书用药的权利，督促药品生产企业及时修订具有广泛循证医学证据的超说明书用药的药品说明书。
参考文献（略）
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